治疗骨质疏松症药物的研究进展

罗辉霞

骨质疏松症是一种系统性骨病，其特征是骨量下降和骨的微细结构破坏，表现为骨的脆性增加，因而骨折的危险性大为增加。骨质疏松症是一种多因素所致的慢性疾病，其病因与年龄、雌激素下降、营养失调、肢体废用、免疫、遗传、其他疾病 (内分泌型和非内分泌型)以及某些药物长期使用有关。骨质疏松类药物根据作用机制可分为骨吸收抑制药、骨形成促进药和骨矿化促进药。现对这三大类及其他用于治疗骨质疏松的药物进行综述。

1 骨吸收抑制药

1.1 雌激素 1941年Albrigh根据骨质疏松症的病情在自然或人工绝经后立即加速，提出骨质疏松与卵巢功能低下有关，并开始用雌激素治疗骨质疏松症。大量的临床和实验研究［1］已证明，雌激素缺乏是绝经后妇女骨质疏松症的首要病因，绝经后补充雌激素可以预防或减少骨量丢失，并能纠正与雌激素不足有关的其他健康问题，如更年期综合征等。临床上根据根据患者情况不同，可选用不同的雌激素。如对子宫已切除不需要保护子宫内膜又无雌激素禁忌证的妇女可采用单纯雌激素的替代疗法可选用雌二醇、尼尔雌醇、结合雌激素等;对于子宫完整的妇女可采用雌孕激素替代疗法，可选用的药物有诺更宁、诺更律等;对不需要保护子宫内膜或需要雄激素的患者可选用雌、孕、雄激素复方制剂如利维爱。

1.2 选择性雌激素受体调节剂 选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptormodulator，SERM)是一类人工合成的非激素制剂，可以与雌激素受体结合，选择性地作用于不同组织的雌激素受体，在不同的靶组织分别产生类雌激素或抗雌激素作用。SERM依其结构可分为三苯乙烯类、苯并噻吩类、吲哚类、萘类、苯并吡喃类、呋喃类、吡唑类、四环类等。三苯乙烯的衍生物:代表为三苯氧胺 (他莫昔芬);二氢萘的衍生物:代表为萘氧啶;苯并噻吩的衍生物:代表为雷诺昔酚。

他莫昔芬是最早人工合成的SERM，能选择性的与骨细胞上雌激素受体结合而抑制骨丢失。雷洛昔芬是第一个被批准用于预防和治疗绝经后骨质疏松症的SERM，能够有效预防和治疗绝经后骨质疏松［3］。屈洛昔芬是一个雌激素激动/拮抗的内分泌治疗新药，它在化学结构与性质上和三苯氧胺非常相似，可使晚期乳腺癌的内分泌疗效有一定的提高，它对骨骼具有雌激素样作用，而对子宫内膜和乳腺无刺激作用，可使其成为防治骨质疏松的理想制剂。阿唑昔芬，其阻止骨质流失的活性是雷洛昔芬的30～100倍，且极大地降低了对子宫的刺激作用。

1.3 双磷酸盐 双磷酸盐 (Diphosphonate，BPs)药物的化学结构使其能结合在矿化的骨骼表面，并在骨吸收时被破骨细胞所吸收。目前，在临床使用的BPs药物包括:第一代的依替膦酸盐和氯甲双膦酸盐;第二代的帕米膦酸盐、阿仑膦酸盐和利塞膦酸盐;第三代的伊苯膦酸和唑来膦酸盐。第一代属于不含氮原子的BPs药物，其抗骨重吸收能力最低;第二、三代属于含氮原子的BPs药物，其抗骨重吸收能力是第一代的100～10 000倍。

1.4 降钙素 降钙素通过直接与破骨细胞的受体结合，快速抑制破骨细胞的活性，从而发挥抑制骨吸收的作用。可防止骨小梁断裂、穿孔，增加高转换型骨质疏松症的骨量，抑制低转换型骨质疏松症的骨量减少并维持骨量。对于高转换型骨质疏松症患者，降钙素治疗2～3年后骨量增加达到顶峰，此后继续使用降钙素也同样存在骨质变差的危险。目前能够人工合成的降钙素有4种，即鲑鱼降钙素、鳗鱼降钙素、人降钙素和猪降钙素，前两种较为常用。

2 骨形成促进药

2.1 氟制剂 骨质疏松症的氟制剂疗法是Rich等 (1961)在美国饮用水含高氟地区骨质疏松症发生率低的启发下首先提出来的，后来证实氟制剂治疗骨质疏松症获得了正钙平衡及骨矿化作用增加的结果。1984年，WHO推荐了氟疗法。目前在欧洲氟疗法被广泛地应用于治疗严重的骨质疏松症，近年我国也开始应用。临床上常用的氟化物有氟化钠、单氟磷酸盐、肠衣片氟化钠、缓释氟化钠。一氟磷酸二钠、一氟磷酸谷氨酰胺。氟制剂大剂量 (40mg或50mg氟化钠)应用出现高骨量、高骨折率的矛盾，现已证实连续3～4年应用大剂量氟化物可干扰正常骨质矿化，并增加骨脆性。故氟制剂不应作为绝经后骨质疏松症的第一线药物。提倡低剂量间歇疗法，可避免微骨折、关节痛和消化道症状，且疗效更好。

2.2 甲状旁腺激素及甲状腺旁激素相关肽 甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)是重要的骨形成促进剂。PTH作用于骨、肾和小肠，升高血Ca2+而调节钙磷代谢。血Ca2+水平对PTH分泌负反馈调控是维持血Ca2+浓度相对恒定的主要机制。成骨细胞膜和肾小管细胞膜均有PTH受体，能与PTH片段结合;小剂量PTH［4］激动成骨细胞膜PTH受体，通过腺苷酸环化酶系统，产生骨形成大于骨吸收的效应;但大剂量PTH通过PTH受体激活磷酯酶C系统，加强破骨细胞功能，使骨吸收效应超过成骨效应。PTH可激活肾远曲小管细胞基膜侧的二氢吡啶敏感的钙通道，增强管腔侧Na+-Ca2+交换，增加Ca2+的重吸收。

2.3 雄激素和蛋白同化剂 雄激素减少是男性老人发生骨质疏松的重要原因之一。雄激素可促进蛋白质和骨胶原的合成，刺激骨形成，雄激素还有保留钙、磷、钾等作用［5］，适用于因衰老、卧床及激素导致的骨质疏松，但因其不良反应较大，治疗方法和剂量及利弊关系仍待研究。目前，常用的药物有睾酮、双氢睾酮、苯丙酸诺龙及司坦唑醇等。另外，癸酸诺龙还可用于绝经后骨质疏松。

2.4 胰岛素样生长因子 胰岛素样生长因子 (insulin-like growth factor，IGF)的血浓度受生长激素的调控，垂体功能过高时血液中IGF增加，反之则IGF降低。体内其他物质对IGF亦有调节作用，如甲状旁腺素、雌二醇及骨形态发生蛋白等可刺激成骨细胞产生IGF，而血小板源性生长因子、碱性成纤维细胞生长因子及糖皮质激素等，则抑制IGF的产生。IGF主要有IGF2Ⅰ和IGF2Ⅱ两种［6］，都能促进成骨细胞增生、胶原合成和骨矿化的速率，并能抑制内生胶原酶的产生而抑制胶原降解，从而能保护骨基质。

3 骨矿化促进药

3.1 钙制剂 钙是骨骼形成所必需的微量元素，补充足够的钙目的不但在于纠正骨吸收和骨形成过程中的负钙平衡，而且是保证骨量提高的物质基础。钙制剂按其结构可分为无机钙、有机酸钙和有机钙。

3.2 维生素D及其衍生物 维生素D是目前防治骨质疏松的一线药物，能增加消化道对钙的吸收，刺激骨骼中成骨和破骨细胞的活性。同时能大幅度降低骨质疏松患者的骨折发生率，据研究认为［7］，这可能与维生素D作用于骨骼中胶原基质和骨密度有关。临床常用的制剂有维生素D、1.25(OH)2D3、α-维生素D3、骨化三醇及双氢速变固醇等。为获得增加钙吸收、升高血钙、抑制甲状旁腺素分泌的协同作用，钙剂与维生素D的复方制剂应运而生，如钙尔奇D、凯思立等。另外，司骨化醇、六氟维生素D尚在研究中。

4 其他用于骨质疏松症治疗的药物

4.1 植物中的活性成分 (1)大豆异黄酮:大豆异黄酮(soybean isoflavones，SI)作为一种植物雌激素，主要存在于大豆及其制品中。SI所含成分与雌激素结构相似，体外测定SI的雌激素活性为雌二醇的10-5～10-3，目前认为SI主要通过模拟雌激素作用调节骨代谢，产生防治骨质疏松的作用。(2)依普拉芬:依普拉芬是一种植物性雌激素类药物，属异黄酮衍生物，可直接作用于骨，能抑制骨吸收;并可同时促进雌激素刺激甲状腺释放降钙素，兼有雌激素和降钙素的某些治疗作用。依普黄酮具有不良反应少、适用范围广等优点，有望作为防治骨质疏松症的新型有效药物［8］。 (3)淫羊藿黄酮:其成分能明显提高大鼠股骨表观面密度和骨密度，同时降低大鼠骨小梁吸收表面百分率和形成表面百分率，提高骨小梁体积百分率［9］。(4)蛇床子香豆素;其成分被认为具有弱的雌激素样生物作用。蛇床子素［10］通过降低去卵巢大鼠的骨形成和骨吸收，并以抑制骨吸收为主，增加骨量，能有效地防治去卵巢大鼠骨高转换型骨质疏松，防止骨质丢失，维持骨代谢的平衡。

4.2 锶制剂 锶是一种化学性质类似于钙的元素，低剂量的锶对成骨细胞有促进作用和对破骨细胞有抑制作用［11］。雷尼酸锶是法国Servier公司开发的骨形成刺激剂，是第一个具有双重作用机制的药物——不仅能够增加骨的生成而且同时减少骨的破坏。体外研究表明［12］，雷尼酸锶刺激成骨细胞的作用与经由HEK293细胞介导的钙感知受体有关。临床研究表明［13］，使用雷尼酸锶一年以后，能使发生脊椎骨折的危险性下降52%，而疗效较好的利塞膦酸钠仅有41%，降钙素为36%。

4.3 护骨素 护骨素 (osteoprotegerin，OPG) 是由Simonet等于1997年在对大鼠小肠cDNA分析测序时首次发现的，其作用［14］是结合或中和破骨细胞分化因子，减少前体破骨细胞的分化及成熟破骨细胞的活性，抑制骨吸收。Bekker等［15］发现，对绝经期妇女皮下注射重组OPG后，可以抑制骨吸收，提高骨密度。在动物实验中用人重组OPG治疗去卵巢鼠，发现在OPG血药浓度增加同时破骨细胞数量减少，骨量明显增加，骨密度、最大负载、最大强度及弹性模量均增加［16］。Kostenuik等［17］的实验研究发现，单独注射携带人重组OPGcDNA的腺病毒可提高循环OPG水平，减少破骨细胞数量，增加骨密度，逆转卵巢切除鼠的骨质丢失，且无明显肝损害。这为基因治疗骨质疏松症提供了依据。

总之，骨质疏松症是一种多因素、多基因疾病，是遗传因素与环境因素共同作用的结果。目前，对骨质疏松症的病因、病理机制及分子生物学的深入研究给骨质疏松症的药物治疗提供了很多途径。关于药物治疗骨质疏松症的实验与临床研究也取得了一定的进展。相信随着对该类药物研究的不断深入，将会有更多的药物被开发应用于临床。

1 王文华，董春英，陈文君，等.绝经后妇女骨质疏松治疗方法的探讨 ［J］.河北医学，2009，15(9):1006-1233.

2 吴洁，刘忠厚.选择性雌激素受体调节剂在绝经后骨质疏松症治疗中作用的研究进展 ［J］.中国骨质疏松杂志，2008，14(11):831-838.

3 Davies GC，Huster WJ，Plouffe L，et al.Adverse events reported by postmenopausal women in controlledtrials with raloxifene ［J］.J Obstet Gynecol，1999，93(4):558-565.

4 Elaena Q，Helen K.Teriparatide:A Review ［J］.Clinical Thearpeutics，2004，26(6):841-848.

5 王凯夫，贾继峰，刘明辉.老年男性骨质疏松及雄激素受体的研究进展 ［J］.中国康复医学杂志，2007，3(33):276-278.

6 舒强，董建军，蒋玲.绝经后骨质疏松与胰岛素样生长因子-Ⅰ、表皮生长因子的关系 ［J］.中国骨质疏松杂志，1999，4(1):28-31.

7 阎峻峰.活性维生素D代谢物治疗骨质疏松的进展 ［J］.华西药学杂志，1999，5(14):379-380.

8 聂晶，卢良华，孙军.预防和治疗骨质疏松症的有效药物依普黄铜 ［J］.中国现代应用药学杂志，2002，19(1):7.

9 陈克明，葛宝丰，马慧萍，等.淫羊藿总黄酮对切除卵巢大鼠发生骨质疏松症的抑制作用 (英文) ［J］.中国临床康复，2004，8(26):5681-5683.

10 鲍君杰，谢梅林，周佳，等.蛇床子总香豆素对去卵巢大鼠骨质疏松的影响 ［J］.苏州大学学报 (医学版)，2005，25(3):387-390.

11 杨玲，殷晓进.锶与骨矿代谢 ［J］.中国骨质疏松杂志，2004，3(8):384-387.

12 Naibedya C，Stephen JQ，Olga K，et al.The calcium sensing receptor(CaR)is involved in strontium ranelate-induced osteoblast proliferation ［J］.Bioche Pharmacol，2007，74(3):438-447.

13 陈群，王治伦，刘忠厚.雷尼酸锶治疗骨质疏松症的研究进展［J］.中国骨质疏松杂志，2009，15(11):515-517.

14 吴玉洁，邢学农.护骨素和骨质疏松症 ［J］.国外医学-老年医学分册，2008，29(5):227-229.

15 Bekker PJ，Holloway D，Nakanishi A，et al.The effect of a single dose of osteoprotegerin in postmenopausal woman ［J］.J Bone Miner Res，2001，16(2):348-360.

16 Bolon B，Carter C，Daris M，et al.Adenoviral delivery of osteoprotegerin ameliorates bone resorption in mouse ovariectomy model of osteoporosis ［J］.Mol Ther，2001，3:197-205.

17 Keotenuik PJ，Bolon B，Morony S，et al.Gene therapy with human recombinant osteoprotegerin reverses established osteopenia in ovariectomized mice ［J］.Bone，2004，34(4):656-664.