黄芪多糖对冠心病及血管内皮的药理作用与研究进展

朱平先，周 洪，李 博，曹 平

黄芪味甘，性微温，医书记载其为补气升阳的要药，现代药理学研究发现，黄芪的成分主要含有甙类、多糖、氨基酸及微量元素等，具有增强机体免疫功能、保护血管内皮以及增强心肌收缩力的功用。现就其对冠心病的药理作用、保护血管内皮、促心肌血管再生、稳定冠状动脉粥样硬化斑块等方面综述如下。

1 黄芪对冠心病作用的中医理论与药理研究

1.1 重在补气 冠心病患者虽以粥样硬化斑块形成，血流受阻等类似血瘀病变为特征，但气虚是引起血瘀病变的病理基础。冠心病的治疗应重在补气。 “气为血之帅” “气行则血行”，心气是推动血液循环的基本动力，“血气不和，百病乃生”。气虚无力帅血，则可致血行不畅，导致血瘀气滞。气虚对阴津和阳气的生成与输布影响也极大，所以阴虚和阳虚常兼有气虚之变。可以认为气虚是冠心病的一个重要病理基础，气虚之变存在于冠心病的全过程，不论是血瘀、气滞、阳虚或阴虚等不同证型，其中皆有气虚的病理变化。

1.2 活血逐瘀托毒《本经疏证》言: “黄芪一源三派，浚三焦之根，利营卫之气，故凡营卫间阻滞，无不尽通，所谓源清流自洁者也。”可见，黄芪亦有调血脉，逐瘀活血，托毒生肌之功。生黄芪补气托毒，驱逐恶血，可以辅助机体将这些“内毒”化解，乃至排除体外，从而达到对冠心病的治疗作用。

1.3 敛疮生肌 生黄芪所具有的敛疮生肌功能，能够起到“缩小心肌梗死面积，促进侧支循环生成，加速梗死愈合”的治疗作用。现代药理研究也表明，黄芪能保护血管内皮细胞，不同程度地促进血管内皮细胞的游走与增生，具有较好的促进血管生成的作用。从而促进侧支循环的生成。

2 保护血管内皮功能

冠状动脉粥样硬化患者血管内皮因机械、低密度脂蛋白(LDL-C)或其他因素损伤，使其分离或剥脱，该处有血小板和单核细胞或巨噬细胞粘附，内皮屏障功能降低，改变了内皮细胞与内皮下结缔组织的关系，不再接触暴露结缔组织，而且血小板粘附内皮下的胶原，释放一些细胞因子，引起平滑肌细胞增生、沉积，夹杂一些脂质，形成粥样物质。黄芪多糖可明显降低血清中总胆固醇 (TC)、三酰甘油 (TG)、丙二醛和内皮缩血管肽的含量，从而减轻内皮缩血管肽对血管的损伤作用;同时升高一氧化氮、超氧化物歧化酶及总抗氧化活力，应用黄芪多糖家兔光镜下可见腹主动脉内膜表面基本光滑，内皮细胞形态基本完好，提示其具有较好的对抗氧化损伤和保护血管内皮细胞的功能［1］。

2.1 促进NO生成，降低内皮素 (ET)浓度 NO由内皮细胞合成，能有效舒张血管，松弛血管平滑肌，并抑制血管内皮细胞增生，抑制血小板聚集黏附。动脉粥样硬化患者血管内皮损伤，造成NO合成酶缺陷，NO生成或释放减少，活性降低，反过来这又是内皮细胞受损的机制之一。内皮素是血管活性多肽物质，主要由内皮细胞产生，在动脉系统中以脑血管、冠状动脉含量较高，血浆ET生理状态下，以旁分泌和细胞内分泌方式调节循环功能。病态下机体ET表达调控稳态紊乱，导致ET异常表达和释放，动物实验中也证实，血浆内皮素浓度增加，可导致冠状动脉的阻塞［2］，使血管强收缩，同时促使血管平滑肌有丝分裂，从而参与了动脉粥样硬化形成整个过程。王兴等［3］在临床试验中发现用黄芪注射液治疗心血管疾病后一些细胞因子浓度下降明显，提示黄芪提取成分能保护血管内皮细胞。徐军等［4］临床观察到黄芪注射液能明显改善冠心病患者血中NO和内皮素浓度，促进血管内皮细胞修复。邢之华等［5］研究结果显示，用黄芪组方治疗心病后，血浆内皮素较治疗前显著降低，从而起到保护冠状动脉血管内皮功能的作用。

2.2 有效清除氧自由基 在巨噬细胞释放溶酶体内水解酶和吞噬过程中形成的氧自由基，能损伤内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞，甚至造成细胞死亡。由于氧自由基又可对斑块的纤维帽造成损伤，从而向不稳定斑块发展，加大危险性。黄芪的主要成分黄芪总皂苷、总黄酮、总多糖等均有抗自由基损伤作用，它能减少氧自由基的产生，并促进其清除。高建等［6］在动物实验中发现黄芪的主要成分黄芪总皂苷对血管平滑肌细胞具有诱导NO合酶产生、刺激NO生成并帮助清除自由基的作用。

2.3 降低血清基质金属蛋白酶-9(MMP-9)浓度 患者血清MMP-9升高，一方面通过降解血管壁细胞外基质(ECM)，有利于血管壁平滑肌细胞 (VSMC)突破周围组织屏障及由蛋白多糖和胶原构成的致密网孔，从中膜向内膜迁移，并进行增殖、分泌大量ECM，形成动脉粥样硬化 (AS)斑块;另一方面还可破坏覆盖于斑块表面的纤维帽，削弱其抵抗应力的作用，使斑块易于发生破裂，继发血栓形成，导致AS损伤的快速进展和斑块扩大。刘宽芝等［7］的实验结果表明黄芪总皂苷不仅能够调节血脂，还可以通过降低血清MMP-9的水平对心血管病变的发生、发展起防治作用。

3 保护心肌细胞作用

在心肌缺血时，黄芪减轻心肌缺血损伤的重要机制之一，是保护心肌细胞外部-5'-核苷酸酶的活性，使内源性腺苷释放明显增加，丙二醛含量和肌钙蛋白-T释放均明显减少，而冠状动脉流量明显增加，冠状循环阻力降低。研究表明，黄芪注射液治疗可以提高SOD活性，提高NO及NO合酶活力，减少心肌酶的释放，患者血清中肌酸激酶和同工酶水平显著低于对照组。黄芪治疗后24h即可使组织线粒体SOD水平明显高于对照组，而丙二醛水平则明显低于对照组［8］。电镜下观察到使用黄芪保护的心肌细胞的形态、细胞膜、细胞核、线粒体等超微结构的改变明显轻于对照组［9］。大量实验证明，黄芪能稳定缺血心肌膜，通过对线粒体和溶酶体的保护，对心肌细胞缺血缺氧有直接保护作用［10］。

4 稳定冠状动脉粥样硬化斑块

冠心病的临床表现取决于冠状动脉粥样硬化 (CAS)斑块的稳定与否，不稳定的CAS斑块可导致急性冠状动脉事件的发生。高脂血症是引发并加重CAS的主要因素，特别是LDL的增多更是CAS形成的首要因素。流行病学、病理学和临床研究均已证实HDL-C水平与CAS发病呈正相关［11］。由于活血化瘀药物可提高肝脏清除胆固醇的能力从而显著降低血清TC、TG和LDL-C，升高HDL-C，调节血脂改善内皮功能作用、抑制CAS病变［12］。随着对AS斑块的深入研究，越来越多的研究表明，炎症是CAS斑块不稳定性的重要原因［13］。由于炎症细胞可产生基质金属蛋白酶 (MMPs)、肿瘤坏死因子(TNF)、干扰素 (INF)等物质，这些物质相互作用可降解细胞外基质，削弱纤维帽，或抑制细胞外基质合成，降低其修复能力，从而使斑块趋向不稳定［14］。同时，一方面巨噬细胞可促进LDL的沉积和氧化，并且炎症细胞可产生多种细胞因子，抑制脂蛋白酶活性，促进脂代谢紊乱;另一方面脂质可增强炎症反应，促进CAS病变进展［15］。

5 调节血清脂质浓度

动脉粥样硬化一般都伴随血脂异常，其血清TC、TG、低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C)以及过氧化脂质 (LPO)浓度明显升高，而高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C)的含量却降低。对于治疗血脂异常。有文献报道黄芪降低胆固醇的机制主要是通过提高选择性抑制肠道对胆固醇的重吸收作用;同时提高肝脏胆固醇7a-羟化酶的活性，从而促进胆固醇转化为胆汁酸从肝脏排出，即促进其肝脏排泄而实现降脂作用。

5.1 降低血清LDL-C浓度 血清LDL-C含量升高是动脉粥样硬化的主要危险因素之一，它与动脉壁的蛋白多糖结合，产生不溶性沉淀，刺激纤维组织增生，所有这些结合形成动脉粥样斑块。血浆中LDL-C主要通过低密度脂蛋白受体 (LDLR)途径降解进入细胞。该受体有反馈机制，保持细胞内胆固醇含量不升高。故LDLR基因表达异常，则LDL易被氧化修饰，形成氧化低密度脂蛋白 (Ox-LDL)，氧化修饰的低密度脂蛋白经巨噬细胞的“清道夫受体”无节制的进入细胞内，使该细胞最终成为泡沫细胞，构成脂肪条纹的主要细胞成分。另外，Ox-LDL本身又具有细胞毒性，反过来又可以损伤血管内皮细胞。周俊琴等［16］在实验中观察到以黄芪和丹参为主的中药复方“芪丹煎”对LDLR及载脂蛋白AI(ApoAI)、载脂蛋白B(ApoB)、TC、TG等指标有一定影响，芪丹煎对血清TG、TC的抑制可极大减轻有害脂质对动脉内皮细胞的毒性作用，减少脂质在动脉壁沉积和减缓脂质对平滑肌细胞增殖的促进作用。

5.2 升高血清HDL-C浓度 血清HDL-C浓度降低是冠心病发病的重要独立危险因素，因其能参与胆固醇逆转运，对抗Ox-LDL对动脉内皮细胞膜的损伤，将平滑肌细胞内胆固醇转运出来，抑制平滑肌细胞表型变形和增殖，并能减少血小板膜胆固醇含量，增强膜的流动性，抑制血小板聚集和释放凝血因子，还能将巨噬细胞内脂质转运出细胞，减少泡沫细胞的生成。蔡九英等［17］研究结果证明，黄芪、冬虫夏草合用不仅降低TC、TG，还升高HDL-C浓度，从而降低粥样硬化的发生率，说明黄芪配伍其他中药有助于调节血清脂质浓度，也为临床工作者提供了新的治疗方向。

6 促心肌血管再生作用

血管再生治疗是指通过促血管再生因子使缺血性心肌部分的侧支循环增加来改善心功能，已经成为治疗冠状血管病变的新型疗法［18］。冠状动脉侧支循环的增加可以通过“搭桥”、血管再生获得。而血管再生，即局部给予促血管再生生长因子或基因转染，已成为治疗难愈性冠状动脉疾病的新疗法，在慢性缺血性心肌疾病的动物实验中，促血管再生生长因子可以增加心肌血流灌注及改善心功能［19］。由于促心肌血管再生能为心脏冠状动脉疾病患者提供传统治疗方法不能解决的治疗手段，它已成为治疗冠状动脉疾病的一项重要措施［20］。中药黄芪载入修饰后的胶原能产生与生理结合血管内皮生长因子相同的疗效，但黄芪的作用机制有待进一步探查。黄芪载入修饰后的胶原可以代替血管内皮生长因子的疗效且可能产生协同作用。

7 改善血流状态，抑制血栓形成

血液流变学是血循环的重要指标，血液流变学指标异常可导致血流阻力增加，器官血流量减少。而血液黏度增加，不仅可增加血液阻力，还易诱发血栓形成。因此，血液流变学异常与心脑血管缺血性疾病的发生密切相关。在诸多试验研究中观察到，应用黄芪可以使患者异常的血流变学指数得到改善，认为黄芪在改善心功能的同时，也改善了血流状态。

综上所述，黄芪主要成分及其组方对冠心病的防治有较好疗效，尤其对于气虚血瘀型的心脏疾病，既能补气又能活血。其保护血管内皮与促心肌血管再生等作用为以后治疗冠心病以及其他心血管疾病提供了一个治疗的方向。

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