更早干预高胆固醇血症，要多早？

丹尼尔

介绍

一名年龄30岁、被诊断有高胆固醇血症的男性，他的病历介绍如下，总胆固醇240mg/dl，HDL-C 45mg/dl，收缩压为135mmHg，吸烟（多次尝试戒烟，但没有成功），否认冠心病（CHD）家族史，未发现有其他危险因素。Framingham风险评估的10年风险为6%。根据目前的ATPIII指南，此人还没有获得药物治疗（高胆固醇血症）资格。

现在，我们假设30年后的总人数没有变，而他到了60岁。他的Framingham风险评估结果变为20%，也就是说，他终于有资格立即开始药物治疗了。但在这30年期间发生了什么？他的冠状动脉粥样硬化程度显著增加，同时那些成熟斑块破裂的概率也在不断增加。我们原本可以在很大程度上延缓病情的进展，减少心肌梗死事件的发生率。

关键是，上面提到的例子（在他30岁时）中涉及到的Framingham10年风险评估结果的数字（6%），是一种误导。这个数字可能正确预测了10年后会立即发生的风险概率，但没有考虑到的是，这种风险会随着他的年龄逐步增加。Lloyd-Jones等人进行的一项有说服力的调查（把10年风险换成终身风险）显示，一个人可能迟早会死于冠脉疾病。他们指出，在40岁男性，血浆胆固醇水平在200 mg/dl～ 239 mg/dl，Framingham10年 风险评估结果仅为5%，但终身风险高达43%。换句话说，近50%的有高胆固醇血症的男性，最终将死于CHD！

更早干预高胆固醇血症，真的有益处？

动脉粥样硬化病变始于童年。有冠状动脉脂肪条纹（fatty streak）的人数（平均年龄22岁），比美国在朝鲜战争伤亡的三分之一还多。在37%的健康器官捐献者（20岁～29岁）的冠状动脉中，发现增多的病灶。虽然，这些病变本身在临床上是良性的，但是，如在具有里程碑意义的全国性研究（Pathological Determinants of Atherosclerosis in the Young）结果所示，脂肪条纹是脂肪斑块之“父”。如果我们能阻止脂肪条纹的形成，有可能再也不用担心斑块，或至少在数量上会减少。这个期望合理吗？是的，因为，和预测成人梗死事件概率完全一样，预测儿童脂肪条纹程度的主要危险因素包括高胆固醇血症、吸烟和高血压。综上所述，动脉粥样硬化在人类早期就可能发生，并且可以一直“保持”几十年，尽管其结构特征和组成会随时间而不断变化。因此，我们有充分的理由相信，更早干预，会使达到易损斑块阶段的几率减少。

本文的重点在于更早干预高胆固醇血症的支持证据，但应强调，其中的大部分同样适用于肥胖、吸烟、高血压、糖尿病和其他可被逆转的危险因素。如果影像学技术发展到能够定量检测早期病变，我们将有一个额外的风险评估工具。

新的重要遗传证据“强制要求”早期干预

一些新的间接的但有力的遗传证据告诉我们，早期干预的作用可能比想象的大。Cohen等进行的5年临床试验结果显示，和他汀类药物治疗相比，终身保持低水平LDL策略，能赋予人类免于CHD的更多保护。最近发现PCSK9基因可影响LDL受体表达水平。在非洲裔美国人，该基因的功能缺失性（Loss-of-function）突变，导致血浆LDL水平低于非洲裔美国人整体水平28%。大约2%的非洲裔美国人携带这种突变基因，足以让流行病学研究结果有统计学意义。5年时间的汀类药物治疗使LDL下降28%，这可能与CHD事件风险下降（25%～35%）相关。令人吃惊还在于，如果从出生时就开始干预，CHD事件风险下降可达到88%。

这些重要的结果已被证实和延伸。PCSK9基因突变可使LDL受体表达下降，结果导致一个类似于家族性高胆固醇血症的表型结局。假设PCSK9的唯一功能是调控LDL水平（CHD事件减少的直接原因是LDL的降低），在原则上应该可以看到，如果我们更早干预，CHD事件风险将下降30%之多。多早？很少有人会建议出生时开始药物治疗，但对于极高危人群，应该在出生后不久就开始干预，也许一般的高危人群也应纳入。早期干预，可能比晚期干预易达到目标水平。降低使用药物治疗“门槛”或必要的饮食干预，可能同样能达到目标水平。同时早期干预其他可逆转的危险因素，可能使我们的获益增加。

为什么我们没有更早干预？

如果存在一种能治疗高胆固醇血症的药物，并且廉价无副作用，我们可能早已将它添加到日常的饮水中了。但是，没有任何一种药物是完全没有副作用的。即使是他汀类药物（可能是有效地治疗慢性退行性疾病药物中最安全的），其副作用和成本（已显著下降）也不可能为零。那么，为什么我们不进行一些随机双盲的大型临床试验，直接比较起始治疗时间（30岁与60岁）的有效性？

第一，事件发生率在较年轻个体中很低，我们不得不纳入研究的人数将是数以万计，很可能超过10万。第二，研究的费用将是天文数字。这种研究可能永远也做不到。在20世纪60年代，国家心脏研究所（National Heart Institute）意识到，解决有关膳食脂肪对CHD的作用的争论至关重要。在E. H. Ahrens主席领导下的执行委员会，获得资金得以做可行性分析报告，结果显示，为期5年的纳入年龄在40岁～59岁的5万～10万男性的一项研究，需要几乎整个研究所5年的财政预算。所以，30年的整体人群的冠心病预防试验，可能永远也无法做到。

决定性的随机临床试验毫无可能，我们该怎么办？

第一种观点是，如果无法进行临床试验，我们就不能确定早期治疗的安全性和有效性，干预的时间选择将仍然是保守和传统的。但是，更早干预很可能提高生存率，从30%（5年他汀类药物试验）到60%（从PCSK9研究结果外推）。据资料，2009年大约80万美国人有冠心病事件。如果以同样的年增长率继续下去，使用他汀类药物治疗（根据目前的指南），最终可使事件发生减少30%（防止约240,000起事件）；使用更早干预策略，最终可阻止高达60%的事件发生（480，000起心肌梗死）。换句话说，拒绝更早干预可能意味着，每年“允许”约24万起冠脉事件发生，而这我们本来可以预防。

第二种观点是，虽然无法进行临床试验（永远不会做），强有力的脂质假说（the lipid hypothesis）证据，足以证明外推结论和处理程序的正确性。各个不同方面的许多证据都支持脂质假说，涉及到动物模型研究，以及流行病学相关性病理观察和机理研究。最重要的是，基于整体人口的他汀类药物干预试验以及几乎所有的基于亚群的研究，这些重要的研究结果都明确表明，降低胆固醇水平就意味着降低风险。我们还等什么？

起始干预要多早？

正如“成败在于细节”，这个问题的答案是，根据患者的心血管风险起始干预治疗。我们已经开始干预治疗极高危儿童（即有高胆固醇血症家族史）。另一方面，我们可能不认同对任何年龄段的极低危人群进行干预治疗。也许我们会围绕此点进行讨论：是否年龄30岁、终身风险≥35%的所有人都应开始治疗？许多热烈的讨论无疑将随之而来。

显然，必须非常小心考虑到任何可能涉及到的风险。例如，可能需要不断（每月甚至是每年）评估针对年轻群体提出的任何方案的长期安全性。专家小组需要详细讨论，并决定采用何种现有的科学方法。我认为我们能够做得更好。