严重低血糖对血管事件和死亡的影响

宙恩格斯

在用胰岛素或胰岛素促泌剂治疗的糖尿病患者，强化血糖控制时，严重低血糖事件更常见。大多数严重低血糖没有导致明显的永久性损伤，但有报道称急性冠脉综合征与2型糖尿病患者低血糖事件相关。此外，观察研究发现，在糖尿病患者或合并有高血糖症的因心肌梗死入院的患者，低血糖和偏低的糖化血红蛋白水平，与死亡风险增加相关。

最近完成的旨在审查强化血糖控制对大血管结局影响的试验结果未能证明，在病程长的2型糖尿病患者强化血糖控制，大血管事件或死亡率明确减少。一项荟萃分析表明，强化血糖控制减少心肌梗死风险15%，对死亡风险没有不利影响，但是，它同时增加了严重低血糖风险。不过，ACCORD试验却观察到强化血糖控制导致死亡风险增加，该结果引发人们考虑到2型糖尿病患者的强化治疗策略可导致不良临床结局的可能性。ACCORD数据的进一步分析表明，强化血糖控制组增加的死亡率，不能由低血糖事件的高发生率直接解释。

我们研究的目的是审查严重低血糖和随后的血管事件及死亡风险之间的关系，研究对象来源于ADVANCE试验中的11，140例2型糖尿病患者。

方法

研究设计

ADVANCE是一项含有两个随机因子的析因试验，采用双盲安慰剂对照研究设计评估培哚普利吲达帕胺片（perindopril-indapamide）的降压疗效，采用开放标签研究设计评估格列齐特缓释片的强化血糖控制疗效（以指南为基础的标准血糖控制组做比较），以及2型糖尿病患者的不良血管结局和死亡风险。

研究对象

2001年6月至2003年3月纳入的至少55岁的11，140例受试者涉及20个国家的215个中心，纳入标准是30岁以后确诊为糖尿病，并有主要大血管或微血管事件既往史，或，至少有一个其他心血管危险因素。没有限制血糖或糖化血红蛋白水平，基线时排除有明确胰岛素长期使用史的患者。强化血糖控制组给予格列齐特缓释片（达美康，施维雅）和其他降糖药物（如需要），糖化血红蛋白水平的目标值为6.5%或更低。在基线时、4个月时和以后的每6个月，测量体重、身高、血压、糖化血红蛋白和血清肌酐水平。

低血糖的定义

低血糖被定义为血糖水平低于2.8 mmol/l（50mg/l），或，无明显原因出现的低血糖典型症状和体征。患者发生严重低血糖时无法自己处理（因短暂中枢神经系统功能障碍），必须有他人帮助。随访期间患者发生的严重低血糖事件，都有完整的报告描述。每一份都进行了审查，以确定符合严重低血糖标准。患者发生轻度低血糖时能自己处理，随访期间对此也做了报告描述。

临床结局

主要临床结局包括第一次主要大血管事件（心血管原因死亡、非致死性心肌梗死、非致命性中风）和第一次主要微血管事件（新发或恶化的肾病或视网膜病变）。次要结局是全因死亡和心血管事件死亡。主要和次要结局由一个独立评审委员会进行了审查，其成员均对处理方案不知情。同时对严重不良事件的非血管临床结局也做了报告。

统计分析

根据处理方案估计了随访期间整个队列的严重和轻度低血糖事件。对基线时严重低血糖的危险因素，采用Cox比例回归模型进行单因素和多因素分析。根据低血糖水平调查了整个队列的临床结局发生率。在两组（强化组和标准组）无论报告有或没有严重低血糖患者，未经调整的年死亡率由“死亡人数/风险累积时间”确定。

Cox比例风险模型的时间变量确定为从随机的严重低血糖事件到第一次主要临床结局。所有模型进行基线和时间依赖性协变量（随访期间的测量变量，并被认为是潜在的混杂因素）调整。对于每个临床结局，整个队列的每个患者的随访时间根据不同事件被分为许多间隔。每个随访间隔包括，最新的变量测量值和针对患者有临床结局风险倾向的说明，每个患者都被单独考虑了第一次临床事件和死亡的日期，或者研究完成时资料审查的日期。

初步分析认为，从第一次严重低血糖事件到随访结束或者发生临床事件，患者一直暴露于低血糖。采用额外的灵敏度分析（sensitivity analyses）检测不同的曝露时间，采用logistic回归模型调整随机严重低血糖事件后的心血管事件。在版本9.1的SAS统计软件中，用C统计量、IDI统计、拟合优度X检验分析有无严重低血糖。所有统计检验均采用双侧检验，P<0.05被认为有统计学意义，解释了通过许多比较得出的所有结果。

结果

低血糖事件发生率

平均随访5年期间，11，140例患者中，报告有231例（2.1%）发生299起严重低血糖事件：在强化治疗组有150例（2.7%）患者共发生195起事件，在标准治疗组有81例（1.5%）患者共发生104起事件（见表1）。随访结束时，强化治疗组的严重低血糖事件增加（P<0.001），在标准治疗组保持相对稳定（P = 0.38）（图1A）。随访期间共4，975例（44.7%）患者报告有轻度低血糖；其中，在强化治疗组有2，898例患者（52.0%），在标准治疗组有2，077例患者（37.3%）（见表1）。

表1 治疗组的所有受试者发生的严重和轻度低血糖事件

严重低血糖的危险因素

单因素和多因素分析结果显示，在强化治疗组，严重低血糖的独立危险因素的变量包括，年龄偏大、糖尿病病程偏长、肌酐水平偏高、BMI偏低、认知功能偏低、至少口服两种降糖药、吸烟史或微血管疾病既往史（P<0.05）。以上严重低血糖的危险因素分成在治疗组是相似的。

严重低血糖与血管结局和死亡的关系

随访期间，2，125例患者有主要大血管和微血管事件，其中的87例报告有严重低血糖事件（40例发生在主要临床事件之前，47例发生在主要临床事件之后），1，031例死亡，其中的45例报告有过严重低血糖。从严重低血糖症状至其后的第一个主要大血管和微血管事件的时间中位数分别为1.56年（四分位差 0.84～2.41）和0.99年（四分位差 0.40～2.17）。从严重低血糖症状至死亡的时间中位数为1.05年（四分位差 0.34～2.41）；其中，在血管事件死亡为1.13年（四分位差0.80～2.41），非血管因素死亡为0.74年（四分位差 0.13～2.60）（图1B）。

报告有严重低血糖的患者，16.8%（208 例中的35例）后来发生了主要的大血管事件，11.5%（209例中的24例）后来发生了主要微血管事件，19.5%（231例中的45例）死亡；没有报告有严重低血糖患者比例，分别为10.2%（10，932例中的 1，112例），10.1%（10，931例中的 1，107例），和9.0%（10909例中的986例）。报告有严重低血糖患者组（分别为49%和51%，），和那些没有报告有严重低血糖患者组（分别为53%和47%），死于血管事件和非血管事件的患者比例是相似（两组P = 0.09）。在报告有严重低血糖患者的年死亡率，强化治疗组比标准治疗组低（3.6%Vs.5.1%）。与此相反，在未报告有严重低血糖患者的死亡率，两个治疗组是相似的（强化组是1.8%，标准组是1.9%）（见表2）。在强化治疗组，没有证据表明，严重低血糖和死亡风险会相互影响（P = 0.30）。

有严重低血糖患者和未曾有严重低血糖患者相比，未经调整的事件（主要大血管事件，主要微血管事件，全因死亡，死于血管事件，死于非血管事件）发生风险显著增加（表3）。在调整若干基线或随访期间测量的潜在混杂变量后，相关性明显减弱，但仍显著（所有比较结果 P <0.01）。

图1 严重低血糖事件的年发生率和有严重低血糖事件患者的不良临床结局

表2 未调整的年死亡率和相应的HR值

表3 报告有严重低血糖事件患者和未报告患者比较临床血管事件和死亡的不良结局

在随访期间的严重低血糖事件之后的3个月～6个月内，未调整的所有主要大血管结局和死亡（全因死亡、死于血管事件、死于非血管事件）的相关性，在调整后仍然显著（表3）。严重低血糖事件后的3个月，死亡和主要微血管事件的相关性，调整后的不再显著（表3）。以上内容在两个治疗组比较，结果发现各项都一致（所有比较结果 P>0.10）。研究结束时，在有或无大血管事件既往史的患者，也有相似的结果（所有比较结果P>0.10）。

目前还没有发现任何证据证明，严重低血糖事件的次数和血管事件或死亡风险有数量相关性，极少数患者有经常性事件。调整后的全因死亡OR值，在有一次严重低血糖事件的患者为1.57（95%CI 1.02～2.41，P> 0.10），至少有二次严重低血糖事件的患者为1.24（95%CI 0.58～2.68，P>0.10）。在血管结局和死亡的绝对风险预测模型中增加严重低血糖事件，我们发现，预测的任何结局并没有变化。研究了死亡的影响加入严重的低血糖的发生对模型的结果和风险绝对血管，改善我们没有发现C的统计预测任何结果全部（所有C统计量 P≥ 0.05）。

表4 严重低血糖和不良临床结局或死亡风险的相关性

轻度低血糖与血管结局和死亡的关系

报告有轻度低血糖事件患者，和没有报告有的患者相比，主要大血管事件和死亡风险减少；但主要微血管事件风险增加了（未调整 OR 1.25，95%CI 1.11～1.42，P<0.001；调整后 OR 1.29,95%CI 1.13～ 1.48,P<0.001）。

严重低血糖与非血管结局的关系

随访期间，一些受试者出现呼吸或消化系统系统功能异常，皮肤病变，还有癌症（表4）。报告有严重低血糖事件的患者，和没有报告有的患者相比，非血管事件风险（未经调整）增加（表4）。调整后仍然显著，除了癌症（P<0.05）（表4）。

灵敏度分析

一系列logistic回归分析显示了严重低血糖与主要的大血管事件和死亡的强相关性。在全因死亡，随机分配调整后进一步调整心血管事件因素后的OR值表现为增量递减，从2.61（95%CI 1.74～3.93）至1.34（95%CI 0.79～2.27）。

讨论

在ADVANCE研究，严重低血糖明显增加大血管事件、微血管事件、血管事件原因死亡、非血管事件原因死亡（包括癌症、消化呼吸系统和皮肤异常）风险。低血糖增加血管事件、非血管事件和死亡风险，在强化治疗组和标准治疗组是相似的，虽然在调整潜在的混杂因素后，增加的风险减弱了，但大多数结局风险增加仍然显著。以上这些结果被其他数据支持，包括来自ACCORD试验的最新报告。

低血糖可能导致心血管疾病或心血管相关死亡的合理的机制，包括交感神经亢进、心肌复极异常、血栓形成增加、炎症以及血管收缩。最近的一项纳入健康受试者的研究，诱导发生轻度低血糖事件，结果有两例随后出现心脏自主神经功能受损。虽然还不清楚这种影响是否持续，但是，在心血管病高危人群（包括糖尿病患者），受损的心脏自主神经功能与增加的死亡率相关。我们没有检测自主神经功能，因此不能考察其影响的具体方面。在最初的严重低血糖事件后，可能发生的无症状低血糖事件或未报告的症状性低血糖事件，也有助于增加随后的临床不良事件的风险。在低血糖反复发作患者，往往对低血糖事件的感知能力降低，缺乏这种感知能力，也许可以解释，严重低血糖和不良临床后果之间缺乏明确的时间关系的原因。

严重低血糖可能是未测量或未完全量化的混杂变量共存的结果，是不良临床结局风险增加的一个风向标，而不是一个直接原因。调整若干患者基线和时间依赖性特征后的风险增加明显衰减，这一结果表明，混杂变量的影响不容忽视。共存状况的存在，增加患者低血糖事件和不良临床结局风险，但两者缺乏直接的因果关系。例如，观察到的严重低血糖和微血管病变之间的相关性，通过两个共同风险因素的存在（例如，年龄较大和病程较长），可能更容易被解释，而不是低血糖事件直接导致肾病或视网膜病变的发生。此外，严重低血糖事件后发生死亡结局（较大血管结局）的时间间隔更短，此结果表明，在有严重低血糖事件患者，死亡者（和有其他类型结局患者相比）有更严重的低血糖事件。

在ADVANCE试验和ACCORD试验，在报告有严重低血糖事件的患者的年死亡率，标准治疗组较强化治疗组高。尽管后者有较高的严重低血糖发生率，并不认为，低血糖可以解释ACCORD试验中导致强化治疗相关的死亡率增加的原因。在ADVANCE试验，强化治疗与增加的死亡率没有相关性。低血糖事件次数和随后的大血管事件或死亡之间缺乏明确的数量相关性。以上这些结果，使低血糖和不良临床结局（死亡，血管事件）的直接因果关系更加不确定。

我们研究的最大目的是调查严重低血糖和临床不良结局（大血管和微血管事件，血管原因死亡和非血管原因死亡）之间的关系。纳入较多有记录事件的大规模队列研究，让我们得以以精确的时间和统计学进行调查。严重低血糖事件和临床结局被系统报告，并作为严重不良事件被单独严格审查。然而，报告有严重低血糖事件的患者数目相对较少。研究前和存在自主神经病变的严重低血糖事件没有进行记录。可能已造成不良后果的、但没有达到严重低血糖所定义的低血糖事件，可能没有被报道。此外，患者及其护理人员可能没有意识到发生了轻度低血糖事件。鉴于上述考虑，对降糖总负荷（the total hypoglycemic burden）测量的结果，其可靠性还是有些不确定。

总之，我们的研究表明，在病程偏长的2型糖尿病患者，严重低血糖事件和范围广泛的不良临床结局（血管事件和死亡）增加强相关。但发现既不是密切的时间依赖关系，也不是量反应（doseresponse）关系。虽然我们对于两者（严重低血糖和这些结局）的相关性的研究结果，并不能排除可能是一个直接的因果关系，但也有可能仅仅是一个脆性预测指标。无论是哪种情况，对有严重低血糖事件的患者，应提高对他们易感不良后果的警惕，并迅速采取行动来解决这个可能性。