海洋药物研究简况

高姗 徐康康

地球表面约3/4左右被海洋所覆盖。在海洋中蕴藏着丰富的矿产资源、化学资源和动力资源。地球上的生物资源有80%在海洋中，并且海洋是地球上早期生命的诞生地，环境独特，包括了高压、低营养、低温、无光照以及局部高温、高盐等所谓生命极限的环境，为能在严酷的环境下进化生存，迫使很多海洋生物在生命过程中代谢产生一些结构特殊、生物活性显著的化学物质即次生代谢产物，往往这些是陆地生物所没有的。海洋是人类获取食物的重要来源，也是人类取得药品的天然资源库。世界各国纷纷斥巨资对海洋生物的资源、化学、生态学、生物活性等多方面进行深入研究，目的是为了从海洋生物资源中寻找能有效预防、治疗严重威胁人类生命健康的创新药物。我国在海洋药物的应用上也有着悠久的历史。国内外药理研究结果显示，许多海洋天然产物不仅具有独特的化学结构，而且具有高效的活性和特殊的药理作用机制，是极具研究和开发价值的生物资源，目前，其主要药理活性侧重于抗菌抗病毒、作用于心脑血管、抗肿瘤抗癌、镇痛等几个方面，下文对其进行简要介绍。

1 抗菌抗病毒类

1955年第一个抗病毒海洋药物阿糖腺苷Ara-A(arabinoside)被FDA批准用于治疗人眼疱疹感染。Lee等［1］利用海藻中的褐藻酸钠制备褐藻酸盐，通过试验发现这种盐类具有很好的抑菌效果。异醌环素B［2］是从海洋小单胞菌属TPA0468的培养液中分离得到的一类醒环类抗生素。深水外海绵(Epipolasisre-iswigi)中分离得到2种萜类化合物reiswi-ginsA和B，具有高度的抗病毒活性和较低的细胞毒性［3］。贪婪倔海绵(Dysideaavara)中得到具有抗有丝分裂和抗突变活性的倍半萜Avarol和 Avarone，在体外0.1μl/ml浓度时可抑制HIV复制，为一种很有前景的抗艾滋病药物［4］鲍鱼、牡蛎、硬壳蛤和某些腹足动物提取物中的大分子化合物，在体内、体外均显示出抗菌和抗病毒活性［5］。

2 作用于心脑血管系统类

不饱和脂肪酸EPA、DHA有抗衰老、提高大脑记忆、降血浓度、抑制血栓形成和扩张血管作用［6］。临床使用的藻酸双酯纳具有明显抗凝血、抑制红细胞及血小板聚集、改善微循环的作用［7］。甘糖酯为褐藻酸钠水解、酯化而成的聚甘露糖醛酸丙酯的硫酸钠盐，是低分子多糖类海洋药，有温和的抗凝作用和较好的抗血栓作用，治疗高脂血症。该品为类肝素药;有降血胆固醇、三酰甘油，升高血高密度脂蛋白作用。宋红霞等［8］采用甘糖酯与全反式维甲酸(ATRA)合用治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)20例，完全缓解率90%。一定浓度(0.8 mg/ml)的甘糖酯对后发性白内障有防治作用［9］。甘糖酯治疗脂肪肝收到满意的效果［10］。甘糖酯片治疗冠心病、缓解心绞痛疗效满意，有较强的降血脂效果。长期服用具有治疗和预防作用［11］。螺旋藻是降血脂的纯天然海洋药。螺旋藻胶囊与烟酸肌醇酯比较治疗高脂血症的疗效，螺旋藻明显降低TC，TG和高HDL-ch，其作用强于烟酸肌醇酯。螺旋藻还含大量脂肪酸，亚油酸和亚麻酸含量高达45%，两者是构成细胞膜和线粒体内磷脂的重要成分，可以防止TC和TG在肝脏、血管中堆积，预防和延缓动脉粥样硬化的发生，增强肌体的免疫力［12］。靛红(isatin)为新型天然海洋药，是内源性活性物质。研究表明靛红有降低血胆固醇水平的作用［13］。吲哚醌(indole-2，3-dione)为一种新型纯天然海洋药物，也是内源性活性物质，是抗点燃单胺氧化酶B神经活性物质，毒性低，在降血脂方面的作用对维持脑血管正常功能、预防老化有一定积极作用，吲哚醌的抗氧化和降血脂作用，是否对人动脉粥样硬化有预防作用并参与抗衰老、尚待进一步研究［14］。水母毒素有望研制成独特心血管药及神经分子生物学工具药［15］。头足毒素(也称章鱼毒素)可望开发成抗心绞痛药物。海胆毒素和海蛇毒素在心血管、抗血栓药方面效果显著［16］。

3 抗肿瘤、抗癌类

海绵他汀为美国科学家从东印度洋盛产的一种海绵中已分离出一种名为“海绵他汀”的化合物。动物实验证实，该物质对包括白血病等20多种常见的肿瘤具有抗肿瘤作用［17］。ET-743是从加勒比海被囊类动物Ect-einascidia turbinata中提取的一种四氢异喹啉类化合物，具有很强抗肿瘤活性的海洋药物。通过与DNA结合后抑制肿瘤DNA转录，同时也能抑制多药耐药基因活性可诱发肿瘤细胞死亡。对肿瘤多药耐药细胞具有直接的细胞毒性作用，并能下调其超表达的P-gp，增加抗癌药物在MDR细胞中的蓄积，增强其他抗癌药物的细胞毒性作用［18］。Ga-jate等［19］研究发现 ET-743能够在高浓度时引起肿瘤细胞死亡，在低浓度时可以影响肿瘤细胞周期。海兔毒素［20］从海洋软体动物Dolabella auricularia中分离出的抗癌活性肽，其抗肿瘤机制为抑制微管聚合而使细胞周期阻滞在间期，用于小细胞肺癌、卵巢癌和前列腺癌等实体瘤的治疗。膜海鞘素首先由Rinehart等［21］从加勒比海海鞘科被囊动物Trididemnum Soli-dum中分离得到，该类化合物中膜海鞘素B在低浓度即对乳腺癌、卵巢癌、肾癌、白血病、间皮瘤及肉瘤等具有较强抗癌活性［22］。我国从西沙海域棕色扁海绵中提取到新活性化合物Phakellistatin 12［23］确定其化学结构为环七肽，体外抗肿瘤实验表明对人肝癌BEL-742细胞株有极强的作用。海力特是海洋中成药，为从昆布和麒麟菜中提取的多糖类药物，对小鼠S180实体瘤及小鼠肝瘤H22均有明显的抑制作用。可促T、B淋巴细胞、巨噬细胞和NK细胞活性，增强肝脏T细胞产生IL-2能力。抗肿瘤作用可能与增强机体免疫功能，促进细胞因子释放有关［24］。聚古罗糖酯是从海藻中提取分离，并经化学修饰得到的海洋硫酸多糖类化合物。明显抑制S180肉瘤的生长，体外能抑制肿瘤细胞ts-FT210的增殖。它可通过周期性抑制、蛋白质合成抑制实现抗肿瘤活性［25］。目前应用最广的抗癌药氟尿嘧啶，是依据从隐南瓜海绵中发现的海绵核苷的结构设想合成的［26］。

4 消炎镇痛类

甲壳胺(chifosan)以甲壳胺作为主要成分研制的创伤愈合海绵治疗干槽症，疗效显著。创伤愈合海绵与创面接触后，在创面酶的作用下，与其他敷料降解形成纤维蛋白凝胶封住创面。敷料直接刺激创面，促使凝血酶分泌，以凝胶包裹拔牙创裸露的神经末梢，可取得镇痛效果［27］。物芋螺毒素种类多，结构复杂，毒性强，作用快，临床上用作特异诊断试剂，作为镇痛药疗效确切，不成瘾［28～32］。

5 作用于消化系统及泌尿系统类

海螵蛸能增加正常和应激大鼠胃组织cAMP的含量［33］，说明该药物能有效地减轻应激性胃黏膜损伤的形成和促进溃疡的愈合。海螵蛸还具有止血、涩经止带、制酸吞酸、剑疮等功效［34］。螺旋藻能明显减轻束缚应激大鼠胃黏膜损伤，机制可能是抑制胃酸的分泌，提高胃液的pH，减少自由基的产生和增加其清除［35］。

6 小结与展望

综上所述海洋药物应用非常广泛，特别是在心脑血管、抗肿瘤、抗菌抗病毒等方面。丰富的海洋生物和海洋生物活性物质为我们展示一个巨大海洋药物资源库，在海洋中提取药物的品种之多，涉及的治疗范围之广，甚至比陆地生物所提取的药物有过之而无不及。但目前对海洋药物的研究还处在刚刚起步阶段，加上我国的海洋药物的研究水平与世界发达国家相比也还有很大差距。由于海洋药物的开发研究是一个系统工程，涉及到海洋生物学、生态学、化学、药理学、微生物学等领域，科研经费的需求亦比陆地资源的研究要大得多。所以在其研究中要做到经费合理利用并有计划的开展研究。随着现代细胞培养、生物活性物质的分离纯化、高通量筛选、海洋化学生态学方法、海洋生物功能基因组技术、药物修饰技术等及在海洋药物研究中的应用，海洋药物研究将出现更多的创新，开辟新领域。我国海域辽阔，海洋生物资源丰富，为寻找海洋药物提供了重要的物质基础。在海洋药研究中，我们应充分运用祖国医学的理论和经验指导，结合现代科学方法进行海洋药物开发研究，发展有中国特色的海洋中药，比如在中药组方中配以海洋生物活性物质组成独特的配方，可能会具有独到的治疗效果，由此制备成的新产品将具有非常鲜明的中国特色，有望在国际市场上争得一席之地。另外拓宽海洋药物研究与开发途径、对海洋生物资源保护和海洋环保等也将是我们所要考虑和解决的问题。相信我国海洋药物研究必将有个辉煌的未来。

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