红系造血微环境-成红细胞血岛

张 玥 韩代书

(中国医学科学院基础医学研究所细胞生物学系,北京 100005)

1.血岛的发现

20世纪50年代,法国血液学家Bessis[1]首次根据骨髓透射电镜照片描述了血岛的组成:许多有核红细胞围绕着中心巨噬细胞。进一步发现中心巨噬细胞可作为滋养细胞[2],能够为成红细胞合成血红蛋白提供铁离子,排出的红细胞核由巨噬细胞吞噬清除。此后,血岛的研究有了较大进展,发现在正常鼠的骨髓中,所有的成红细胞起初都与巨噬细胞相连[3]。血岛中含有处于分化各个阶段的红细胞,它们环绕着贴附在中心巨噬细胞边缘。而且,成红细胞在血岛中的增殖和分化可同步进行,在同一个成红细胞血岛中,有多个成红细胞同时达到成熟[4]。

2.血岛的组成和定位

骨髓中复杂而丰富的血管系统、造血细胞、基质细胞 (血管外膜细胞、脂肪细胞、巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞、网状细胞等)和细胞外基质构成造血微环境,它们直接或间接地通过多种造血因子诱导造血干细胞、造血祖细胞的增殖和分化,从而参与调节造血。发育中的各种血细胞在造血组织中的分布呈现一定规律,幼稚红细胞常位于血窦附近,成群嵌附在巨噬细胞表面,构成血岛;幼稚粒细胞多远离血窦,当发育至晚幼粒细胞时,则借其变形运动接近并穿入血窦。巨核细胞常常紧靠血窦内皮间隙,将胞质突起深入窦腔,脱落成血小板。这种分布状况表明造血组织的不同部位具有不同的微环境造血诱导作用。

红细胞发生 (erythropoiesis)始于多能干细胞,首先分化为多能髓系祖细胞,进一步分化为红系祖细胞,经历红系爆式形成单位 (burst forming unit-erythroid,BFU-E)和红系集落形成单位(colony forming unit-erythroid,CFU-E)阶段,接着经历原红细胞→早幼红细胞→中幼红细胞→晚幼红细胞,然后停止有丝分裂。这些细胞在骨髓中围绕巨噬细胞形成血岛,晚幼红细胞在排核期离开血岛与血窦内皮接触,将细胞核排出后成为网织红细胞,它们穿过血窦内皮细胞间隙进入到外周血中进一步分化为成熟红细胞。

每个血岛中的成红细胞数目不尽相同,种间差别很大,小鼠骨髓中每个血岛中的成红细胞数为10个左右[5],而在人骨髓中,血岛中的成红细胞少则5个,多则可达30个[6]。血岛不仅位于血窦附近,还遍布整个骨髓。通过对骨髓血岛的定量分析,发现有50%的血岛与血窦相连,其余的血岛位于血窦以外[7]。血窦外围的血岛中含有更多的嗜酸性成红细胞,表明靠近血窦的成红细胞更接近终末分化。一个可能的机制是中心巨噬细胞和正在成熟的成红细胞间的相互作用刺激巨噬细胞释放蛋白酶,降解周围的胞外基质,使血岛从最初的位置移动到血窦附近。另一个可能的机制是分化中的成红细胞通过与不同位置的巨噬细胞分离与再结合向血窦移动,这种机制可以解释在应激状态下如果成红细胞的数量多于巨噬细胞上结合位点的数量,外周血循环中会出现较多的未成熟红细胞。

3.血岛中的细胞间粘附

在分化过程中,成红细胞表达多种粘附分子,它们介导红细胞与红细胞之间,红细胞与巨噬细胞之间的相互作用,以及与细胞外基质 (如纤维素和层粘连蛋白)的粘附,调节红细胞的分化。

3.1 成红细胞/巨噬细胞蛋白 (Emp)

Emp(erythroblast macrophage protein)是第一个被发现的血岛细胞间的粘附分子,它是分子量为36 kD的跨膜蛋白,能够形成巨噬细胞/成红细胞间或者成红细胞/成红细胞间的同嗜性粘着[8]。Emp的胞质区包括几个SH2结构域的蛋白结合位点和一个酪氨酸磷酸化位点,推测其具有信号转导的功能。在抗Emp条件下,可明显抑制红细胞的增殖、成熟和去核能力,促进红细胞的凋亡[9]。在体外培养胚胎肝脏巨噬细胞的分化过程中,Emp定位在不成熟巨噬细胞内,而在成熟的巨噬细胞中,大部分位于细胞表面[10]。成熟的巨噬细胞与成红细胞结合,而未成熟的巨噬细胞则不与其结合。在Emp缺失胚胎中,产生严重贫血,胚胎于第19.5天围产期死亡,说明Emp在红细胞发生过程中起到重要的作用[11]。

3.2 α4β1整合素与血管内皮细胞黏附分子-1(VCAM-1)

介导成红细胞血岛中细胞间相互作用的一对受体与配体是红细胞表面的α4β1整合素 (integrin)和巨噬细胞表面VCAM-1(vascular cell adhesion molecule-1)[12],无论α4β1或VCAM-1的抗体都能够破坏成红细胞血岛,它们之间的粘附可以维持卵黄囊中成红细胞血岛的完整。成红细胞起初在循环中是有核的,在与胚胎肝脏巨噬细胞粘附后发生排核 (在小鼠怀孕胚胎期第14.5-16.5天)[13]。体外实验也证明,只有与胚胎肝脏巨噬细胞共培养时,成红细胞才能进入排核阶段。在红细胞的成熟过程中,α4抗体能够减少血岛的数量,而且每个血岛中的成红细胞数量也有所减少[14]。此外,VCAM-1是α4酶体的类似物,因为胚胎期第15.5天的肝脏巨噬细胞表面出现VCAM-1。

3.3 细胞间黏附分子-4(ICAM-4)与αV整合素

最近又发现了血岛中的另一对粘附分子:红细胞表面的细胞间粘附分子ICAM-4(intercellular adhesion molecule-4),和巨噬细胞表面的αV整合素。利用αV合成肽阻断ICAM-4/αV结合可以使血岛减少70%[15],在 ICAM-4基因敲除鼠中,血岛在体外的形成或体内的重建都显著减少[16],表明ICAM-4/αV之间的粘附有助于血岛的形成。一种分泌型的 ICAM-4异构体 ICAM-4S,在红细胞分化末期表达上调,ICAM-4S可竞争结合巨噬细胞上的αV配体,从而抑制ICAM-4与αV的结合,可以促使网织红细胞与中心巨噬细胞分离,以便进入血液循环。

3.4 其他相关黏附分子

许多其他的巨噬细胞表面蛋白也可作为成红细胞的受体,但还没有确定它们所识别的配体。例如羊幼红细胞受体 (SER)现在改称为唾液酸黏附素(sialoadhesin或CD69),定位在血岛中巨噬细胞和成红细胞相连的位点上[17]。另一个巨噬细胞黏附糖蛋白是CD163(也称为 ED2抗原)[18],它在红细胞上的配体目前还未发现。在体外,CD163能够促进红细胞的生长,但不影响其分化。

在将来的研究中还会发现更多的血岛中细胞间相互作用的粘附分子。但各种成红细胞与巨噬细胞之间连接的功能是什么,它们是否是动态的,是否具有分化阶段特异性,仍需进一步的研究。因为整合素与肌动蛋白细胞骨架间的相互作用能够调节胞内信号的传递[19],表明血岛中的某些黏附分子的相互作用能够启动细胞内信号通路,共同调节基因表达和黏附,这应成为将来研究的重点内容。

4.中心巨噬细胞的作用

中心巨噬细胞较大,直径大多超过15μm,核质比远小于1。中心巨噬细胞将红细胞锚定在血岛中,组成红细胞增殖与分化的微环境,在红细胞发生过程中起着关键作用。

中心巨噬细胞的功能之一是直接将铁转运给附着的成红细胞,近来证明[20]巨噬细胞合成转铁蛋白,分泌到细胞外,然后被成红细胞摄取,转铁蛋白经过酸化和蛋白水解作用后释放出铁离子,用于成红细胞血红蛋白的合成。哺乳动物红细胞终末分化的特点之一是排核,排出的细胞核由中心巨噬细胞吞噬清除[21]。近来发现中心巨噬细胞在红细胞排核中起重要作用,Emp与β整合素参与这一过程,它们的相互作用可以使细胞核黏附在巨噬细胞上,从而促进红细胞排核并被吞噬[22]。

巨噬细胞分化异常可以破坏红细胞发生的微环境。调节巨噬细胞分化的一个重要因素是视网膜母细胞瘤抑制蛋白 (retinoblastoma tumor supppressor protein,Rb)[23],Rb缺失的胚胎会患贫血,并于出生前死亡。红细胞分化异常,不能成功排核,表明Rb对于建立一个正常的成红细胞分化环境是非常重要的。然而它的作用机制仍不清楚,推测是由于Rb缺失的巨噬细胞不能完成分化所致。另一个与巨噬细胞功能相关的分子是一种细胞骨架相关蛋白palladin[24]。palladin的靶向敲除会导致胚胎在第15.5天死亡,胚胎在第13.5天发生严重贫血,成熟红细胞明显减少,成红细胞凋亡增加并且伴随着红细胞终末分化受阻。此外,胚胎肝脏成红细胞血岛的结构在体内发生异常,palladin缺失的胚胎肝脏细胞不能在体外形成血岛。palladin缺失的巨噬细胞既不能与野生型的成红细胞形成血岛,也不能与palladin缺失的成红细胞形成血岛。而野生型的巨噬细胞既可以与野生型的成红细胞形成血岛,也可以与palladin缺失的成红细胞形成血岛。表明巨噬细胞的功能由于palladin缺失出现异常。

5.血岛的正向调节

血岛对红细胞发生的调节是双向性的,既可以促进红细胞增殖与分化,称之为正向调节;也具有一定的抑制作用,称之为负向调节。红细胞的正常发生需要正、负双向调节所形成的平衡,包括细胞-细胞间的相互作用及细胞因子的调节。

5.1 细胞间相互作用

与巨噬细胞直接相互作用可以促进成红细胞的增殖[25],当CFU-E/原红细胞与巨噬细胞共培养的时候可以形成血岛,与巨噬细胞共培养的成红细胞的增殖数量比单独培养的成红细胞高了3倍。成红细胞-成红细胞间的相互作用也调节了细胞的增殖与分化,转录因子 GATA-1在红细胞正常分化过程中起重要作用[26],GATA-1表达受血岛中成红细胞相互作用的调节,位于红细胞表面的红细胞分化信号分子参与了这一过程。

5.2 细胞因子的正向调节

促红细胞生成素 (erythropoietin,EPO)是最早发现的红细胞造血因子,它特异性作用于红系祖细胞,合成EPO的主要器官是肾脏。EPO在红细胞发生过程中有防止细胞凋亡和促进细胞增生的双重作用。EPO的主要生物学作用是促进红系祖细胞的增殖、分化和成熟。BFU-E增殖受EPO、IL-3、M-CSF多种因子的调控;CFU-E的增殖分化主要由EPO调节。此外,EPO还有抗氧化稳定红细胞膜的作用,改善红细胞膜脂流动性和蛋白质构象,促进膜Na+-K+-ATP酶的活力,维持膜内外正常渗透压。EPO对红细胞发生的正向调节主要是通过抗凋亡作用来实现的,因为它并不能直接促进红系祖细胞的有丝分裂[27]。

巨噬细胞分泌的一些可溶性细胞因子可以正向调节血岛中红细胞的发生,如胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1),能够促进BFU-E和CFU-E的生长[28]。另外,在巨噬细胞中发现Epo的mRNA[29]。成红细胞分泌的可溶性细胞因子在造血微环境中也具有一定的功能,如血管内皮生长因子-A (vascular endothelial growth factor-A,VEGF-A)和胎盘生长因子 (placenta growth factor,PIGF)[30],它们可以通过旁分泌方式介导巨噬细胞和成红细胞间的对话,从而调节血岛的形成。

Gas6(Growth arrest-specific gene 6)是最近发现的能够促进红细胞发生的因子,Gas6可以结合并激活它的受体Tyro3受体酪氨酸激酶 (receptor tryrosin kinases,RTKs)家族成员。生理状态下,Gas6主要由造血基质细胞产生,而 Tyro3 RTKs组成性的表达于成红细胞[32],分泌出的Gas6与成红细胞上的受体结合,可增强 Epo信号的传导。另外,Gas6可以抑制巨噬细胞分泌成红细胞抑制因子,因此,Gas6可以用于治疗对 EPO无效的贫血病人[31]。我们发现 Tyro3 RTKs突变小鼠表现为红细胞发生异常[32],进一步证实 Gas6通过激活它的受体来调节红细胞发生。

6.血岛的负向调节

当机体发生慢性炎症时,循环中一些细胞因子水平会升高,特别是炎症相关因子,如肿瘤坏死因子 TNF-α,转化生长因子 TGF-β,干扰素 IFN-γ和白细胞介素-6(IL-6)。在成红细胞血岛微环境中,这些因子的局部浓度可能更高,因为它们主要是由中心巨噬细胞直接分泌的。患有慢性炎症的病人,炎症因子水平的升高,可以抑制红细胞发生[33]。TNF-α可以通过 caspase降解转录因子GATA-1,促进细胞凋亡及抑制增殖,从而抑制红细胞的发生[34]。另外,TNF-α能够刺激巨噬细胞分泌金属蛋白水解酶,降解胞外基质。如果这种效应发生在血岛中,就会破坏成红细胞与基质间的黏附作用,损坏红细胞发生的环境。TGF-β可以抑制成红细胞的增殖,这可能是通过启动Rho和Rac GTP酶的活性来影响成红细胞的骨架[35]。IFN-γ可诱导巨噬细胞和成红细胞分泌可溶性的 TNF依赖性的凋亡配体 (TNF-related apoptosis inducing ligand,TRAIL)[36],TRAIL可以激活胞内ERK/MAPK通路,抑制成红细胞的分化[37]。IL-6能够上调hepcidin蛋白的表达,hepcidin可以结合到ferropotin蛋白上,导致它的内化作用和降解,从而抑制巨噬细胞中铁离子的输出,抑制红细胞发生过程中铁离子的摄取[38]。显然,多种细胞因子可以调节红细胞发生,然而对大部分因子的作用机理认识较少,深入研究它们作用的分子机理有可能发现治疗贫血病的新方法。

7.成红细胞血岛中的细胞外基质

已知有两个细胞外基质蛋白对成红细胞和网织红细胞的终末分化起到调节作用:纤连蛋白 (fibronectin,FN)和层粘连蛋白 (laminin,LN)。纤连蛋白能够影响包括造血细胞在内的多种细胞的增殖、分化、黏附和移动。成红细胞表达两种与纤连蛋白结合的整合素:α4β1和α5β1[39]。然而α5β1的表达在终末分化期间有所下调,在分化晚期的成红细胞表面只表达α4β1[40]。在细胞分化的晚期,成红细胞与纤连蛋白的黏附作用明显减少,网织红细胞与其失去黏附作用[41]。当成熟的红白血病细胞在纤连蛋白存在的条件下培养时,比不加纤连蛋白培养更易分化为网织红细胞。最近发现[42],纤连蛋白能通过抑制凋亡促进成红细胞的增殖,这种抗凋亡机制是通过bcl-XL作用的。

在红细胞终末分化的晚期,在成红细胞表面的Lutheran(Lu)糖蛋白与细胞外基质层粘连蛋白结合[43]。Lu是层粘连蛋白的受体,它在人类红细胞终末分化时表达,而层粘连蛋白定位于骨髓血窦的基膜上,推测它们的相互作用可能有助于网织红细胞向血窦移动。

8.展望

成红细胞血岛在红细胞发生中起着重要的作用,虽然进行了长期的研究,但血岛中的分子调控机制仍有待深入。已认识到血岛中主要通过Emp、VCAM-1等一些相关粘附分子介导细胞间的粘附,通过EPO、Gas6以及一些巨噬细胞和成红细胞分泌的可溶性细胞因子对血岛进行正向调节,通过TNF-α、TGF-β等细胞因子对血岛进行负向调节。

对于这些机制的深入研究可能发现治疗贫血的新方法。需要解决的核心问题是:各种成红细胞与巨噬细胞之间连接的功能是什么,不同分化阶段的成红细胞与巨噬细胞间是否存在特异的连接;中心巨噬细胞在使血岛向血窦移动以及将网织红细胞释放到外周循环的过程中胞外基质的作用;以及血岛细胞因子调节红细胞发生的分子机理。有望在不久的将来可以通过调控细胞因子治疗贫血病,如通过抗 TNF-α,单独使用 Gas6或与 Epo联合使用,有可能治疗炎症引发的贫血、骨髓增生异常综合征,地中海贫血和疟性贫血。

〔1〕Bessis M.Erythroblastic island,functional unity of bone marrow.Rev Hematol,1958,13(1):8-11

〔2〕Bessis MC,Breton-Gorius J.Iron metabolism in the bone marrow as seen by electron microscopy:a critical review.Blood,1962,19:635-663

〔3〕Mohandas N,Prenant M.Three-dimensional model of bone marrow.Blood,1978,51(4):633-643

〔4〕Allen TD,Dexter TM.Ultrastructural aspects of erythropoietic differentiation in long-term bone marrow culture.Differentiation,1982,21(2):86-94

〔5〕Yokoyama T,Kitagawa H,Takeuchi T,et al.No apoptotic cell death of erythroid cells of erythroblastic islands in bone marrow of healthy rats.J Vet Med Sci,2002,64(10):913-919

〔6〕Lee SH,Crocker PR,Westaby S,et al.Isolation and immuno-cytochemical characterization of human bone marrow stromal macrophages in hemopoietic clusters.J Exp Med,1988,168(3):1193-1198

〔7〕Yokoyama T,Etoh T,Kitagawa H,et al.Migration of erythroblastic islands toward the sinusoid as erythroid maturation proceeds in rat bone marrow.J Vet Med Sci,2003,65(4):449-452

〔8〕Hanspal M,Hanspal JS.The association of erythroblasts with macrophages promotes erythroid proliferation and maturation:a 30-kD heparinbinding protein is involved in this contact.Blood,1994,84(10):3494-3504

〔9〕Hanspal M,Smockova Y,Uong Q.Molecular identification and functional characterization of a novel protein that mediates the attachment of erythroblasts to macrophages.Blood,1998,92(8):2940-2950

〔10〕Soni S,Bala S,Kumar A,et al.Changing pattern of the subcellular distribution of erythroblast macrophage protein (Emp) during macrophagedifferentiation.Blood Cells Mol Dis,2007,38(1):25-31

〔11〕Soni S,Bala S,Gwynn B,et al.Absence of erythroblast macrophage protein(Emp)leads to failure of erythroblast nuclear extrusion.J Biol Chem,2006,281(29):20181-20189

〔12〕Sadahira Y,Yoshino T,Monobe Y.Very late activation antigen 4-vascular cell adhesion molecule 1 interaction is involved in the formation of erythroblastic islands.J Exp Med,1995,181(1):411-415

〔13〕Kingsley PD,Malik J,Fantauzzo KA,et al.Yolk sacderived primitive erythroblasts enucleate during mammalian embryogenesis.Blood,2004,104(1):19-25

〔14〕McGrath KE,Kingsley PD,Koniski AD,et al.Enucleation of primitive erythroid cells generates a transient population of“pyrenocytes”in the mammalian fe-tus.Blood,2008,111(4):2409-2417

〔15〕Lee G,Lo A,Short SA,et al.Targeted gene deletion demonstrates that the cell adhesion molecule ICAM-4 is critical for erythroblastic island formation.Blood,2006,108(6):2064-2071

〔16〕Lee G,Spring FA,Parsons SF,et al.Novel secreted isoform of adhesion molecule ICAM-4:potential regulator ofmembrane-associated ICAM-4 interactions.Blood,2003,101(5):1790-1797

〔17〕Crocker PR,Werb Z,Gordon S,et al.Ultrastructural localization of a macrophagerestricted sialic acid binding hemagglutinin,SER,in macrophage-hematopoietic cell clusters.Blood,1990,76(6):1131-1138

〔18〕BarbéE,Huitinga I,Dopp EA,et al.A novel bone marrow frozen sectionassay for studying hematopoietic interactions in situ:the role of stromal bone marrow macrophages in erythroblast binding.J Cell Sci,1996,109(Pt 12):2937-2945

〔19〕DeMali KA,Wennerberg K,Burridge K.Integrin signaling to the actin cytoskeleton.Curr Opin Cell Biol,2003,15(5):572-582

〔20〕Leimberg MJ,Prus E,Konijn AM,et al.Macrophages function as a ferritin iron source for cultured human erythroid precursors.J Cell Biochem,2008,103(4):1211-1218

〔21〕Skutelsky E,Danon D.On the expulsion of the erythroid nucleus and its phagocytosis.Anat Rec,1972,173(1):123-126

〔22〕Lee JC,Gimm JA,Lo AJ,et al.Mechanism of protein sorting during erythroblast enucleation:role of cytoskeletal connectivity.Blood,2004,103(5):1912-1919

〔23〕Iavarone A,King ER,Dai XM,et al.Retinoblastoma promotes definitive erythropoiesis by repressing Id2 in fetal liver macrophages.Nature,2004,432(7020):1040-1045

〔24〕Liu XS,Li XH,Wang Y,et al.Disruption of palladin leads to defects in definitive erythropoiesis by interfering with erythroblastic island formation in mouse fetal liver.Blood,2007,110(3):870-876

〔25〕Rhodes MM,Kopsombut P,Bondurant MC,et al.Adherence to macrophages in erythroblastic islands enhances erythroblast proliferation and increases erythrocyte production by a different mechanism than erythropoietin.Blood,2008,111(3):1700-1708

〔26〕Gutiérrez L,Lindeboom F,Langeveld A,et al.Homotypic signalling regulates Gata1 activity in the erythroblastic island. Development. 2004,131 (13):3183-3193

〔27〕Sirén AL,Fratelli M,Brines M,et al.Erythropoietin prevents neuronal apoptosis after cerebral ischemia and metabolic stress.Proc Natl Acad Sci USA,2001,98(7):4044-4049

〔28〕Sawada K,Krantz SB,Dessypris EN,et al.Human colony-forming units-erythroid do not require accessory cells,but do require direct interaction with insulin-like growth factor I and/or insulin for erythroid development.J Clin Invest,1989,83(5):1701-1709

〔29〕Rich IN,Vogt C,Pentz S.Erythropoietin gene expression in vitro and in vivo detected by in situ hybridization.Blood Cells,1988,14(2-3):505-520

〔30〕Tordjman R,Delaire S,Plou t J,et al.Erythroblasts are a source of angiogenic factors.Blood,2001,97(7):1968-1974

〔31〕Angelillo-Scherrer A,Burnier L,Lambrechts D,et al.Role of Gas6 in erythropoiesis and anemia in mice.J Clin Invest,2008,118(2):583-596

〔32〕Hongmei Tang,Song Chen,Haikun Wang,et al.TAM receptors and the regulation of erythropoiesis in mice.Haematologica,2009,94(3):326-334

〔33〕Means RT.Hepcidin and cytokines in anaemia.Hematology,2004,9(5-6):357-362

〔34〕Dai C,Chung IJ,Jiang S,et al.Reduction of cell cycle progression in human erythroid progenitor cells treated with tumour necrosis factor alpha occurs with reduced CDK6 and is partially reversed by CDK6 transduction.Br J Haematol,2003,121(6):919-927

〔35〕Maddala R,Reddy VN,Epstein DL,et al.Growth factor induced activation of Rho and Rac GTPases and actin cytoskeletal reorganization in human lens epithelial cells.Mol Vis,2003,9:329-336

〔36〕Zamai L,Secchiero P,Pierpaoli S,et al.TNF related apoptosis-inducing ligand(TRAIL)as a negative regulator of normal human erythropoiesis.Blood,2000,95(12):3716-3724

〔37〕Secchiero P,MelloniE,HeikinheimoM,et al.TRAIL regulates normal erythroid maturation through an ERK-dependent pathway.Blood,2004,103(2):517-522

〔38〕Nemeth E,Ganz T.Regulation of iron metabolism by hepcidin.Annu Rev Nutr,2006,26:323-342

〔39〕Hanspal M.Importance of cell-cell interactions in regulation of erythropoiesis.Curr Opin Hematol,1997,4(2):142-147

〔40〕Rosemblatt M,Vuilett-Gaugler MH,Leroy C,et al.Coexpression of two fibronectin receptors,VLA-4 and VLA-5,by immature human erythroblastic precursor cells.J Clin Invest,1991,87(1):6-11

〔41〕Vuillett-Gaugler MH,Breton-Gorius J,Vainchenker W,et al.Loss of attachement to fibronectin with terminal erythroid differentiation.Blood,1990,75(4):865-873

〔42〕 EshghiS,VogelezangMG,HynesRO,etal.Alpha4beta1 integrin and erythropoietin mediate temporally distinct steps in erythropoiesis:integrins in red cell development.J Cell Biol,2007,177(5):871-880

〔43〕Zen Q,Cottman M,Truskey G,Fraser R,Telen M.Critical factors in basal cell adhesion molecule/lutheran-mediated adhesion to laminin.J BiolChem.1999;274:728-734