运动、抗坏血酸与骨代谢关系研究现状

郑陆 刘坤 陈晓红

首都体育学院（北京 100088）

女性骨健康问题是备受全球关注的社会焦点问题。绝经后骨量降低和骨质疏松的影响因素、机制及其干预治疗手段，一直以来都是生命科学研究中的热点问题[1]。新近的研究结果表明，适量运动或补充抗坏血酸都可以有效地改善骨量丢失[2-4]。同时，国内外众多研究结果以及我们以往的实验结果均表明，过量运动可以导致严重的骨量降低[5-7]。越来越多的相关研究显示，运动与抗坏血酸对骨代谢具有直接的影响[2，8-10]以及调控作用[3，12，13]。因此，本文就运动、抗坏血酸对骨代谢影响的相关研究作一综述。

1 运动对骨量的影响效应及其可能机制

1.1 运动对骨量的影响效应

研究表明，适宜的运动可以增加对骨骼的机械性刺激，提高骨代谢水平，使生长期骨量增加，提高峰值骨量[2，3]；成年期骨量保持，减少随年龄增长的骨丢失[14，15]；对中老年人群特别是女性骨骼的影响表现为，延缓骨量丢失的效应高于提高骨量的效应，预防和改善绝经后骨质疏松[8，15-18]，降低骨折风险[19]。

所谓适宜的运动是指适宜的运动方式、强度和持续时间等要素构成的，对人体骨骼具有良好促进作用的运动。不同的运动方式对身体所施加的机械负荷不同，对骨代谢的影响也有明显差异[4，6，20-23]。众多研究表明，经常参加规律性的运动，特别是采取抗阻力性、抗重力性和高冲击性的运动方式，由于骨骼的负载大，能更有效地促进骨量的增加和维持[4，22，24]。动物及人体研究大多显示，一次适宜的健骨运动的持续时间应在有氧运动范围内，即 30～60分钟[17，25]。缺乏雌激素的骨骼对于运动更加敏感。规律的中低强度运动虽然可以延缓人体绝经后或大鼠去势后骨量的生理性降低，但不能完全补偿雌激素的作用效果，因为停止运动所保持的骨量又会丢失[26]。同时，保持良好运动状态的人群，其骨密度持续增加[27]。因此，要保持自身骨量，必须长期、持之以恒地进行运动[2，19，28]。

运动强度对骨量的影响报道结果有很大差异。据报道，只有运动强度达到某一特定阈值，才能引起骨量的变化[29-31]。一般认为，40%～80%VO2max的低中强度运动能使骨量增加，而如果运动强度超过80%VO2max，反而使骨量减少[6，7，32]。但亦有研究报道，高强度运动促使骨量增加的效果更明显。高强度运动究竟什么条件下产生负效应还不十分清楚，何种强度就是导致负效应的强度？大强度运动究竟通过何种机理在影响着骨量及其力学性能，目前还无确切的认识，这些问题均需要进一步的研究予以解答。

1.2 运动对骨量影响效应的作用机制

骨量的维持过程是骨形成与骨吸收相互偶联的动态平衡过程。骨量由骨胶原的蓄积和骨钙的沉积两大因素所左右，这两大基本构成因素发生改变，即可出现骨量增加或降低。现有资料显示，尽管适量运动对骨量维持的效果颇受关注，但运动改善骨量的机制则鲜见报道。另一方面，已有研究发现，女运动员在大负荷运动训练后，出现月经周期紊乱，体内雌激素水平降低[33，34]，骨密度下降[35]，甚至产生应力性骨折[36，37]。我们前期的动物实验也发现，运动负荷过量将导致大鼠下丘脑－垂体－卵巢（hypothalamus-pituitary-ovarian，HPO）轴功能受抑，这种抑制的始动环节为下丘脑－垂体，表现为特征性的低促性腺激素和低E2水平，运动性动情周期紊乱，并出现骨密度（bone mineral density，BMD）降低[7]。虽然目前的研究已证实过量运动可能导致骨量降低，但有关骨量降低的机制仍存在诸多尚待阐明的问题。

综合已有研究报道结果，有关运动对骨代谢影响效应的机制可能与以下几方面有关:（1）机械力的直接刺激:适量运动刺激经力学信号转导，促进骨形成，抑制骨吸收。而当机体承载的负荷过大、负荷时间过长时，形成超过阈值的应变刺激，通过启动破骨过程，导致骨小梁数目、厚度及体积变小，骨小梁分离度大幅增加，因而松质骨骨量降低，骨结构出现微损伤[6，38]。骨小梁的基本结构是骨基质，骨基质的主要构成成分是骨胶原，而骨胶原的代谢与抗坏血酸关系密切[10，39，40]。（2）适量运动能够有效地改善体内的内分泌环境，营造出成骨作用占优势的机体内环境[41，42]。而持续高强度运动影响和抑制了HPO轴功能，持续的低雌激素状态，能够干扰正常的骨代谢。并且这种效应是由中枢至外周作用的结果[5，43]。（3）运动对骨代谢的调控可能是以OPG/RANK/RANKL系统为核心实现的。RANKL一旦与破骨细胞前体细胞上的RANK结合，就会刺激前体细胞的分化、成熟，启动骨吸收过程。OPG具有与RANK竞争性结合RANKL的作用，即OPG可以阻断RANKL启动骨吸收的作用。因此，过量运动导致骨量降低的原因可能是过高的运动强度导致骨代谢相关细胞因子，特别是OPG/RANK/RANKL系统（骨代谢调节轴）为核心的相应变化。最终通过调控破骨细胞的分化、成熟及功能活性，移出骨钙，吸收破坏骨胶原，实现其骨吸收效应[42，44-46]。由于现有的关于运动对骨代谢影响效应的机制研究尚远不够深入，更缺乏有关运动对骨量影响作用中骨胶原含量变化原因的阐释，影响了骨质疏松预防和治疗手段研究的深入，也成为制定科学合理健骨运动处方的制约因素。

2 抗坏血酸在骨代谢过程中的重要作用及其可能作用机制

抗坏血酸（ascorbic acid，AA）就是我们所熟知的维生素C。在血液及外周组织中，抗坏血酸是骨发育、胶原形成、骨纤维蛋白形成、软骨发育以及其它骨结构发育所必需的重要物质。据近年的研究报道，抗坏血酸是骨胶原合成所必需的羟化酶的辅酶，在a多肽链合成前胶原的羟基化过程中发挥重要作用[47]。缺乏抗坏血酸可导致胶原的主要成分羟基脯胺酸（hydroxyproline）和软骨素硫酸盐（chondroitinsulfate）减少，使胶原纤维的形成发生障碍，从而影响骨胶原的形成，干扰骨骼对钙的正常摄取能力，并由此导致骨组织形成停滞[9，10]。因此，抗坏血酸对骨骼具有重要的保护作用。

临床报道表明，骨质疏松骨折患者具有较低的血清抗坏血酸水平[11]，抗坏血酸缺乏将导致骨量低下和骨质疏松的发生[48，49]，而大量摄入抗坏血酸则可以有效地降低或缓解骨量的丢失[50]。抗坏血酸的摄入量与股骨颈BMD显著相关[10]。体外RAW264.7细胞培养结果表明，抗坏血酸抑制RANKL介导的破骨细胞前体细胞分化为成熟的破骨细胞，降低骨吸收陷窝的形成[51]。并抑制松质骨骨吸收[12]。据报道，抗坏血酸作为强有力的介质，加强骨髓间充质干细胞增殖分化为不同细胞，刺激细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的分泌[52，53]。通过促进前成骨细胞的基因表达，加强成骨细胞形成及功能活性，促进胶原的形成[54]。动物实验表明，即使在骨折愈合过程中，抗坏血酸对骨折的愈合及力学性能亦具有促进作用。血液抗坏血酸水平与形成的骨痂扭力阻力的相关系数r=0.525。补充抗坏血酸能够加强骨折愈合时所形成骨痂的机械阻力，促进愈合，并提高其力学性能[55]。最近的神经内分泌研究表明，抗坏血酸可以通过调制TNFα的分解，防止FSHβ导致的性激素缺乏性骨丢失[56]。可见，抗坏血酸对骨胶原代谢的影响是多方位的。

综合以往的研究结果，抗坏血酸对骨代谢的影响作用机制可以归纳为下述几方面:（1）促进骨胶原的形成[9，10]，使骨骼对钙具有正常的摄取能力，以保持骨量稳定。（2）作为一种抗氧化剂，减少氧化应激，对抗炎症反应导致的骨吸收及骨钙流失[56]。（3）抑制RANKL介导的破骨细胞前体细胞分化为成熟的破骨细胞，抑制骨吸收[2]。增强成骨细胞活性，促进骨形成。

3 运动效应下抗坏血酸对骨代谢的重要作用及其可能作用机制

以往有研究推测，抗坏血酸可能作为一种抑制性神经递质，阻止下丘脑LHRH的释放[57]。但是，作为脑内最重要的抗氧化剂和神经调质，与大运动负荷后脑内抗氧化能力下降，以及过量运动导致的下丘脑谷氨酸变化存在一定联系[58]。一方面，抗坏血酸作为脑内储量最多的小分子抗氧化剂，在大运动负荷导致的脑内氧化应激过程中必然被大量消耗，从而引起脑内抗坏血酸含量下降。另一方面，抗坏血酸作为神经调质与脑内重要的兴奋性神经递质——谷氨酸之间存在非常密切的异向交换关系，即当谷氨酸作为神经递质被释放到突触间隙发挥其生物学效应后，被重吸收回突触前神经元时，会置换出相应比例的抗坏血酸进入突触间隙[59]。根据以往的研究结果，过量运动可以导致下丘脑谷氨酸释放量减少、GnRH的转录功能降低，并相应导致HPO轴功能抑制。可见，下丘脑抗坏血酸水平在过量运动后可能产生变化，并且与HPO轴功能紊乱有关，这或许成为过量运动致骨量降低的中枢机制之一，其具体作用效应及环节尚需进一步研究予以确定。

BMD作为评价骨量多少的“金标准”被临床广泛采纳。值得一提的是，BMD描述的是骨的矿物质含量，也就是钙沉积量的多少，而钙盐的沉积需要以骨胶原蛋白作为依附。因此，骨胶原量的改变是决定骨量的关键和基础，而作为骨胶原羟化酶的辅酶，抗坏血酸活性及量的变化将直接决定着骨胶原的合成速率。这或许正是运动影响骨胶原代谢的外周作用机制和途径之一。由此可见，若能够及时监控运动影响下抗坏血酸的实时动态变化，即可实时掌握骨胶原的代谢状况。一方面，有助于阐释运动健骨效应或过量运动致骨量降低时，抗坏血酸的外周作用机制；另一方面，便于临床上相关药物的及时补充或调整，减少用药的盲目性。

随着抗坏血酸检测手段的不断改进，近年来利用脑内及血液微透析技术和在线电化学检测技术，使得在活体动物体内观察抗坏血酸变化成为可能[11]。目前该项技术日臻成熟，从而为深入研究女性绝经期骨质疏松与相关神经内分泌因素的作用关系提供了必要的技术保证，使研究者有希望利用该技术，实时动态地观察体内抗坏血酸变化与骨质疏松症状之间的联系。

综上所述，适量及过量运动致骨量变化过程中的骨胶原代谢机制、神经内分泌机制，都可能与体内抗坏血酸的变化息息相关，也就是说，抗坏血酸对骨代谢的影响，可能通过中枢及外周的双重作用实现。在此过程中，抗坏血酸变化的特点、规律、作用途径及确切机制等关键问题，亟待进一步的研究予以解答。而该类相关研究，对于深入理解骨量降低的发病机制，寻求有效的预防及治疗手段，丰富骨质疏松病理机制理论，提高健身运动的科学合理性，均具有极其重要的意义。

[1]NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention，Diagnosis，and Therapy.Osteoporosis prevention，diagnosis，and therapy.JAMA，2001，14，285（6）:785-95.

[2]Nurmi-Lawton JA，Baxter-Jones AD，Mirwald RL，et al.Evidence of sustained skeletal benefits from impact-loading exercise in young females:a 3-year longitudinal study.J Bone Miner Res，2004，19（2）:314-22.

[3]Martí nez-Ramí rez MJ，Palma Pérez S，Delgado-Martí nez AD，et al.Vitamin C，vitamin B12，folate and the risk of osteoporotic fractures-A case-control study.Int J Vitam Nutr Res，2007，77（6）:359-68.

[4]Guadalupe-Grau A，Fuentes T，Guerra B，et al.Exercise and bone mass in adults.Sports Med，2009，39（6）:439-68.

[5]高丽，郑陆，李晓霞，等.运动性动情周期抑制雌性大鼠骨变化的实验研究.武汉体育学院学报，2005，39（11）:58-62.

[6]Bourrin S，Genty C，Palle S，et al.Adverse effects of strenuous exercise:a densitometric and histomorphometric study in the rat.J Appl Physiol，1994，76（5）:1999-2005.

[7]陈晓红，郑陆，王智强.过度运动致骨量降低动物模型的建造. 中国运动医学杂志，2009，28（6）:667-71.

[8]Martyn-St James M，Carroll S.Meta-analysis of walking f or preservation of bone mineral density in postmenopausal women.Bone，2008，43（3）:521-31.

[9]Wolf RL，Cauley JA，Pettinger M，et al.Lack of a relation between vitamin and mineral antioxidants and bone mineral density:results from the Women's Health Initiative.Am J Clin Nutr，2005，82（3）:581-8.

[10]Sahni S，Hannan MT，Gagnon D，et al.High vitamin C intake is associated with lower 4-year bone loss in elderly men.J Nutr，2008，138（10）:1931-8.

[11]Liu K，Lin Y，Yu P，et al.Dynamic regional changes of extracellular ascorbic acid during global cerebral ischemia:Studied with in vivo microdialysis coupled with on-line electrochemical detection.Brain Res，2009，1253:161-8.

[12]Sanbe T，Tomofuji T，Ekuni D，et al.Oral administration of vitamin C prevents alveolar bone resorption induced by high dietary cholesterol in rats.J Periodontol，2007，78（11）:2165-70.

[13]Carinci F，Pezzetti F，Spina AM，et al.Effect of Vitamin C on pre-osteoblastgeneexpression.Arch Oral Biol，2005，50（5）:481-96.

[14]Borer KT.Physical activity in the prevention and amelioration of osteoporosis in women:interaction of mechanical，hormonal and dietary factors. Sports Med，2005，35（9）:779-830.

[15]Iwamoto J，Takeda T，Sato Y.Effect of treadmill exercise on bone mass in female rats.Exp Anim，2005，54（1）:1-6.

[16]Engelke K，Kemmler W，Lauber D，et al.Exercise maintains bone density at spine and hip EFOPS:a 3-year longitudinal study in early postmenopausal women.Osteoporos Int，2006，17（1）:133-42.

[17]Yamazaki S，Ichimura S，Iwamoto J，et al.Effect of walking exercise on bone metabolism in postmenopausal women with osteopenia/osteoporosis.J Bone Miner Metab，2004，22（5）:500-8.

[18]Notomi T，Okimoto N，Okazaki Y，et al.Tower climbing exercise started 3 months after ovariectomy recovers bone strength of the femur and lumbar vertebrae in aged osteopenic rats.J Bone Miner Res，2003，18（1）:140-9.

[19]Karlsson MK.Physical activity，skeletal health and fractures in a long term perspective.J Musculoskelet Neuronal Interact，2004，4（1）:12-21.

[20]Vicente-Rodriguez G，Dorado C，Perez-Gomez J，et al.Enhanced bone mass and physical fitness in young female handball players.Bone，2004，35（5）:1208-15.

[21]Fuchs RK，Bauer JJ，Snow CM.Jumping improves hip and lumbar spine bone mass in prepubescent children:a randomized controlled trial.J Bone Miner Res，2001，16（1）:148-56.

[22]Hind K and Burrows M.Weight-bearing exercise and bone mineral accrual in children and adolescents:a review of controlled trials.Bone，2007，40（1）:14-27.

[23]Gunter K，Baxter-Jones AD，Mirwald RL，et al.Jump starting skeletal health:A 4-year longitudinal study assessing the effects of jumping on skeletal development in pre and circum pubertal children.Bone，2008，42（4）:710-8.

[24]Taaffe DR，Robinson TL，Snow CM，et al.High-impact exercise promotes bone gain in well-trained female athletes.J Bone Miner Res，1997，12（2）:255-60.

[25]Hatori M，Hasegawa A，Adachi H，et al.The effects of walking atthe anaerobic threshold levelon vertebral bone loss in postmenopausal women.Calcif Tissue Int，1993，52（6）:411-4.

[26]Peng Z，Tuukkanen J，Vnnen HK.Exercise can provide protection against bone loss and prevent the decreasein mechanicalstrength offemoralneck in ovariectomized rats.J Bone Miner Res，1994，9（10）:1559-64.

[27]Barkai HS，Nichols JF，Rauh MJ，et al.Influence of sports participation and menarche on bone mineral density of female high school athletes.J Sci Med Sport，2007，10（3）:170-9.

[28]Iwamoto J，Takeda T，Ichimura S.Effect of exercise training and detraining on bone mineral density in postmenopausalwomen with osteoporosis.JOrthop Sci，2001，6（2）:128-32.

[29]Michel BA，Bloch BA，Fries JF.Weight-bearing exercise，overexercise，and lumbar bone density over age 50 years.Arch Intern Med，1989，149（10）:2325-9.

[30]章晓霜，高顺生，李青南，等.不同强度运动对去卵巢大鼠骨量的影响及其机理.中国运动医学杂志，2001，20（2）:147-50.

[31]朱欢丽，刘晓晴，夏秦.运动对老年骨质疏松患者骨量和骨代谢影响的研究.中国妇幼保健，2007，22（9）:1251-52.

[32]Iwamoto J，Takeda T，Ichimura S.Effect of exercise on tibia and lumbarvertebralbone massin mature osteopenic rats:bone histomorphometru study.J Orthop Sci，1998，3（5）:257-63.

[33]Drinkwater BL，Nilson K，Chesnut CH，et al.Bone mineral content of amenorrheic and eumenorrheic athletes.N Engl J Med，1984，311（5）:277-81.

[34]郑陆.生殖激素及抗生殖激素在运动性月经失调中的作用. 中国运动医学杂志，1997，16（3）:203-7.

[35]Nichols JF，Rauh MJ，Barrack MT，et al.Bone mineral density in female high school athletes:interactions of menstrualfunction and type of mechanical loading.Bone，2007，41（3）:371-7.

[36]Joy EA and Campbell D.Stress fractures in the female athlete.Curr Sports Med Rep，2005，4（6）:323-8.

[37]Braam LA，Knapen MH，Geusens P，et al.Factors affecting bone loss in female endurance athletes:a two-year follow-up study.Am J Sports Med，2003，31（6）:889-95.

[38]VainionpA，Korpelainen R，Vnnen HK，et al.Effect of impact exercise on bone metabolism.Osteoporos Int，2009，20（10）:1725-33.

[39]Hara K and Akiyama Y.Collagen-related abnormalities，reduction in bone quality，and effects of menatetrenone in ratswith a congenitalascorbic acid deficiency.J Bone Miner Metab，2009，27（3）:324-332.

[40]Lomama E，Helft G，Persoz A，et al.Relation between successful late coronary angioplasty of an occluded，infarction-related artery and lowerprevalence ofventricular late potentials.Coron Artery Dis，1998，9（2-3）:125-129.

[41]耿红梅，郑陆，阎守扶.运动—雌激素—骨代谢关系的研究进展. 首都体育学院学报，2008，20（5）:57-60.

[42]West SL，Scheid JL，De Souza MJ.The effect of exercise and estrogen on osteoprotegerin in premenopausal women.Bone，2009，44（1）:137-144.

[43]郑陆，王智强，叶鸣.运动与骨骼的力学信号转导.山东体育学院学报，2009，25（3）:22-5.

[44]陈晓红，郑陆.运动、骨代谢、细胞因子的关系.中国运动医学杂志，2008，27（3）:784-8.

[45]Castellano V，Patel DI，White LJ.Cytokine responses to acute and chronic exercise in multiple sclerosis.J Appl Physiol，2008，104（6）:1697-1702.

[46]Zhang M，Liu K，Gong K，et al.Continuous online monitoring ofextracellularascorbate depletion in the rat striatum induced by global ischemia with carbon nanotube-modified glassy carbon electrode integrated into a thin-layerradialflow cell.AnalChem，2005，77（19）:6234-42.

[47]郭世跋，罗先正，邱贵兴.骨质疏松基础与临床.天津:天津科学技术出版社，2001.

[48]Schnitzler CM，Schnaid E，MacPhail AP，et al.Ascorbic acid deficiency，iron overload and alcohol abuse underlie the severe osteoporosis in black African patients with hip fractures-a bone histomorphometric study.Calcif Tissue Int，2005，76（2）:79-89.

[49]Rodriguez S，Paniagua O，Nugent KM，et al.Regional transient osteoporosis of the foot and vitamin C deficiency.Clin Rheumatol，2007，26（6）:976-8.

[50]Kaptoge S，Welch A，McTaggart A，et al.Effects of dietary nutrients and food groups on bone loss from the proximal femur in men and women in the 7th and 8th decades of age.Osteoporos Int，2003，14（5）:418-28.

[51]Xiao XH，Liao EY，Zhou HD，et al.Ascorbic acid inhibits osteoclastogenesis of RAW264.7 cells induced by receptor activated nuclear factor kappaB ligand（RANKL） in vitro.J Endocrinol Invest，2005，28（3）:253-60.

[52]Weiser B，Sommer F，Neubauer M，et al.Ascorbic acid enhances adipogenesis of bone marrow-derived mesenchymal stromal cells.Cells Tissues Organs，2009，189（6）:373-81.

[53]Choi KM，Seo YK，Yoon HH，et al.Effect of ascorbic acid on bone marrow-derived mesenchymal stem cell proliferation and differentiation.J Biosci Bioeng，2008，105（6）:586-94.

[54]Carinci F，Pezzetti F，Spina AM，et al.Effect of Vitamin C on pre-osteoblast gene expression.Arch Oral Biol，2005，50（5）:481-96.

[55]Alcantara-MartosT，Delgado-MartinezAD，VegaMV，et al.Effect of vitamin C on fracture healing in elderly Osteogenic Disorder Shionogi rats.J Bone Joint Surg Br，2007，89（3）:402-7.

[56]Iqbal J，Sun L，Kumar TR，et al.Follicle-stimulating hormone stimulates TNF production from immune cells to enhance osteoblast and osteoclast formation.Proc Natl Acad Sci，2006，103（40）:14925-30.

[57]Karanth S，Yu WH，Walczewska A，et al.Ascorbic acid acts as an inhibitory transmitter in the hypothalamus to inhibit stimulated luteinizing hormong-releasing hormone release by scavenging nitric oxide.PNAS，2000，97（4）:1891-6.

[58]高丽，郑陆，沈东颖，等.运动性动情周期抑制雌性大鼠下丘脑谷氨酸与GnRH mRNA关系的探讨.山东体育学院学报，2006，22（1）:53-6.

[59]Liu K，Lin Y，Xiang L，et al.Comparative study of change in extracellular ascorbic acid in different brain ischemia/reperfusion models with in vivo microdialysis combined with on-line electrochemicaldetection.Neurochem Int，2008，52（6）:1247-55.