浅论基质金属蛋白酶与心肌纤维化

汤正艳

正常心脏组织主要包括心肌细胞和非肌性成分，非肌性成分主要为心肌成纤维细胞(CFb)和细胞外基质(ECM)，非肌性细胞约占心脏细胞总数的2/3左右，其中90%以上为心肌成纤维细胞，主要功能为合成、分泌细胞外基质、维持房室壁的弹性和紧张程度［1］。

1 基质金属蛋白酶

基质金属蛋白酶(MMP)是一组锌离子依赖性内肽酶，包括多个结构相似、能够消化基质和基膜的酶，目前至少已确定了18种。根据结构域及酶与底物亲和力的不同分为胶原酶、明胶酶、间质溶解酶和膜型金属蛋白酶［2］。MMP表达下调和酶激活过度受抑，可能参与了许多表现为ECM过多沉积的病理过程(如动脉粥样硬化、多种结缔组织疾病和重要脏器纤维化形成过程等)［3］。此外，细胞外基质金属蛋白酶诱导物(EMM-PRIN)，具有诱导 MMP基因表达的作用［4-7］。MMP主要以酶原的形式分泌到细胞外，需经过蛋白酶的水解才能活化，已发现MMP有3种不同的激活方式，第一种是细胞外由血清蛋白酶所介导，即通过丝氨酸蛋白酶(如血清酶、胰蛋白酶、尿激酶等)分解酶原，使金属蛋白酶中半胱氨酸序列的Zn-Cys断裂而具有部分活性，再通过别的金属蛋白酶如MMP-3进一步分解，形成具有完全活性的MMP;第二种是原生质膜上由膜型MMP所介导，这一机制被认为在细胞转移、降解细胞周围基质过程中起着重要作用;第三种是细胞内激活。文献也证实MT-MMP也存在着细胞内激活，但其机制有待进一步研究［8］。

2 基质金属蛋白酶与心肌纤维化

心肌纤维化是指在许多病理状态下(如心肌梗死、高血压和扩张性心肌病等)导致心肌间质成份-成纤维细胞增殖，有研究表明，肥大细胞的增多和减少参与心肌纤维化的进程［9］。以往对纤维化形成机制的研究多聚焦在对ECM合成的调节方面。近年来，人们注意到ECM降解也与心肌纤维化形成关系密切，其中基质金属蛋白酶(MMP)与基质金属蛋白酶组织抑制因子(TIMP)的调节起着重要的作用。

基质金属蛋白酶(MMP)的发现使人们更进一步的认识了心肌纤维化的过程。细胞外基质的调控是一个复杂的过程，并不单单依赖于MMP的活化，近期研究还发现了一种可以抑制MMPs活性的抑制因子，即基质金属蛋白酶组织抑制因子(TIMPs).现已发现4种 TIMP，分别命名为 TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3和TIMP-4。TIMP-1(28 kDa)由巨噬细胞和结缔组织细胞产生，广泛存在于组织和体液中，能被多种细胞因子诱导产生;而TIMP-2(21 kDa)多随MMP-2的表达而表达，很少受细胞因子的诱导;TIMP-3仅存在于ECM中;TIMP-4在心脏中有较高表达。TIMP分为两个功能区，其N端功能区的半胱氨酸残基与MMP的锌离子活性中心结合，其C端功能区与MMP的其他部位结合，以1∶1的比例形成MMP-TIMP复合体，从而阻断MMP与底物结合，属于转录后调节机制［10，11］。MMPs与 TIMPs共同调节 ECM 的代谢，MMPs/TIMPs的失平衡亦是导致心肌纤维化的主要机制之一。

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