中药有效成分治疗Lewis肺癌的研究进展

杨 洋(综述) 徐晓玉(审校)

肿瘤是危害人类健康最严重的一类常见病、多发病。我国居民死亡原因调查结果显示，在过去的30年，肺癌病死率上升了46．5%，肺癌已经取代肝癌成为我国恶性肿瘤死亡的首要原因［1］。寻找安全、有效的药物治疗肺癌是肿瘤治疗工作的重要课题。采用抗肿瘤中药治疗恶性肿瘤是我国治疗肿瘤的特色方式。利用小鼠Lewis肺癌细胞进行中药抗癌作用的研究，探索中药对肺癌细胞生长与转移、细胞周期与细胞凋亡、肿瘤组织血管生成等方面的研究，已成为中药抗肺癌研究的重点领域之一。本文将对目前研究中显示对Lewis肺癌具有治疗作用的中药有效成分进行综述，旨在为基础研究及临川治疗肺癌用药提供参考。

一、主要中药有效成分

1．紫杉醇(paclitaxel)

紫杉醇是从红豆杉属植物中分离的一种天然抗癌活性物质，对多种肿瘤均具有较好的治疗效果，己经在临床治疗中推广应用。紫杉醇的抗癌机理十分独特，紫杉醇可选择性的与微管结合，促进微管蛋白双聚体聚合为多聚体并抑制附着点上发生微管解聚，所以紫杉醇可通过阻止这一解聚过程而干扰肿瘤细胞的有丝分裂，使瘤细胞周期阻滞于G2/M期而抑制肿瘤细胞增殖。另外，紫杉醇的抗肿瘤作用还与其诱导肿瘤细胞凋亡有关，小剂量紫杉醇还可抗肿瘤新生血管生成。徐吟亚等［2］采用流式细胞仪检测紫杉醇诱导的Lewis肺癌细胞的凋亡率及细胞周期，发现紫杉醇能够明显诱导肺癌细胞凋亡，并使瘤细胞周期阻滞于G2/M期，下调bcl-2蛋白，上调fas蛋白，促进凋亡、抑制肿瘤细胞增殖。徐绘等［3］研究发现，小剂量紫杉醇能够显著调节肿瘤组织VEGF-A、TSP-1及Rgs5等基因表达，抑制血管生成，且小剂量效果好于常规剂量。另有研究发现，紫杉醇对肿瘤转移能起到抑制作用［4，5］。

2．川芎嗪(tetramethylpyrazine)

川芎嗪是活血化瘀中药川芎中的一种生物碱单体，具有显著抑制血管生成的作用。王文武等［6］研究发现，川芎嗪能够抑制小鼠Lewis肺癌的生长，改善小鼠的生存质量，改善机体免疫环境。笔者课题组早起研究发现，腹腔注射川芎嗪注射液能够减少Lewis肺癌肿瘤体积、重量和肺转移病灶数，其作用机制可能与抑制VEGF的表达，降低肿瘤微血管密度有关［7，8］。符慧群等研究发现，使用川芎嗪与化疗药物顺铂联用治疗小鼠Lewis肺癌能够提高肿瘤抑制率，降低不良反应，提高生活质量，其机制可能与下调P-选择素的表达及抑制肿瘤内微血管生成有关［9，10］。

3．槲皮素(quercetin)

槲皮素是天然黄酮类化合物，体外研究表明槲皮素对多种肿瘤均具有抑制作用。金念祖等［11，12］研究发现，口服给予槲皮素对小鼠Lewis肺癌移植瘤生长有明显的抑制作用，其机制可能与抑制肿瘤的增殖细胞核抗原表达有关，且与化疗药物顺铂联合用药能够提高肿瘤抑制率。Vanerk等［13］研究发现，槲皮素能通过下调CDC66，CDK4，cyclinD1等细胞周期基因阻断Caco2的细胞周期，达到抑制肿瘤的目的。符慧群等研究发现，槲皮素与川芎嗪联合用药能够起到协同作用，肿瘤抑制率明显好于单独用药。能够通过抑制血管生成，抑制细胞增殖，促进凋亡达到抑制Lewis肺癌移植瘤生长的作用。

4．青蒿素(artemisinin)及其衍生物

青篙素是从植物黄花篙中提取的含有过氧桥结构的倍半菇内醋化合物，是一种抗疟疾的活性成份，在临床上广泛用于治疗疟疾。近年发现，青篙素及其衍生物还能杀伤肿瘤细胞、诱导肿瘤细胞凋亡，且发现其可能的作用机制是肿瘤细胞内高水平的二价铁离子催化药物过氧桥结构产生大量氧自由基，自由基破坏肿瘤细胞膜导致细胞死亡［15］。此外还发现，青篙素及其衍生物对血管生成也具有一定的抑制作用［16］。郭焱等［17］研究发现，青篙素可显著降低Lewis肺癌小鼠瘤内微淋巴管密度，降低肺转移发生率和肺转移结节数，小鼠存活率显著提升，但对移植瘤生长与对照组相比无显著差异。蒋永鑫等［18，19］对双氢青蒿素的抗Lewis小鼠肺癌作用进行研究，发现口服双氢青蒿素能够上调肿瘤的促凋亡基因、下调抑制凋亡基因，并能影响肿瘤的细胞周期，G0/G期及G2/M期细胞数大量减少，细胞被阻滞在S1期，从而抑制Lewis肺癌。

5．蝎毒多肽(polypeptide extract from scorpion venom)

蝎毒作为一种传统中药，长久以来一直被用于多种疾病的治疗。蝎毒多肽是蝎毒中提取分离的抗肿瘤有效成分，为含50～60个氨基酸的多肽混合物，是一种耐热、pH稳定的蛋白质，相对分子质量为6×103～7×103，具有多种生物活性。研究证实，蝎毒多肽在体内外具有显著的抗肿瘤作用［20］。但其作用机制尚未完全阐明。徐林等用蝎毒多肽干预小鼠Lewis肺癌模型，发现蝎毒多肽能够通过抑制瘤组织和血清中的OPN和MMP-9的表达显著抑制Lewis肺癌的生长和转移，考察蝎毒多肽对Lewis肺癌免疫逃逸的影响时发现，蝎毒多肽组的瘤组织和血清中血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、TGF-β1和IL-10的表达显著降低，而树突状细胞表面共刺激分子CD80，CD68的表达明显增加，提示蝎毒多肽可以干预Lewis肺癌细胞免疫逃逸［21，22］。

6．白藜芦醇(resveratrol)

白藜芦醇是普遍存在于葡萄属植物中的一种物质，是一种多酚类化合物，它是许多植物受到真菌感染、紫外线照射或病理状况下产生的一种植物抗毒素。迄今为止的研究表明，白藜芦醇具有抗血栓、抗突变、抗氧化、抗炎及抗肿瘤等作用。1997年，美国的科研人员发现白藜芦醇具有抗肿瘤的功效，表现为对肿瘤的起始、促进和进展三个阶段均有抑制作用。符慧群［23］研究发现白藜芦醇对小鼠Lewis肺癌的生长具有明显的抑制作用，其机制主要是下调VEGF表达、抑制肿瘤内微血管生成和促进肿瘤细胞凋亡。王海伦等［24］采用原位末端标记法检测白藜芦醇对Lewis肺癌细胞凋亡的影响，发现对照组凋亡指数较低，而中、高剂量白藜芦醇可显著提高肿瘤细胞的凋亡指数，提示白藜芦醇能够促进Lewis肺癌细胞凋亡，抑制肺癌发展。

7．魟鱼软骨多糖(ray cartilage glycosaminoglycans)

魟鱼为脊椎动物门，软骨鱼纲，板鳃亚纲，鳐目(或魟目)，魟科，属暖温类底层鱼。魟鱼软骨多糖是魟鱼软骨经盐酸胍抽提，膜超滤、丙酮分级沉淀、Sephadex凝胶柱层析分离纯化获得的分子量为9．7×104的单一多糖。郭斌等［25-27］建立小鼠Lewis肺癌模型，用不同剂量魟鱼软骨多糖作用于该模型小鼠，结果表明魟鱼软骨多糖各剂量组小鼠的肿瘤生长曲线平缓，小鼠原发瘤抑制率升高、肺转移数下降，VEGF、MMP-2、MMP-9及MMP-9mRNA、bFGF mRNA表达水平显著降低，从而抑制小鼠Lewis肺癌原发瘤的生长和转移。

8．其他

黄芪注射液能够通过调节机体免疫功能，达到治疗小鼠Lewis肺癌的作用［28］。于明薇等研究发现，黄芪与苏木联用治疗Lewis肺癌能够起到协同作用，并能够提高小鼠的生存质量，改善预后［29］。

人参提取物人参皂苷(panaxsaponin)Rg3能够明显地抑制Lewis肺癌生长和自发转移，其机制可能与其抗肿瘤血管生成、加强淋巴细胞和NK细胞的肿瘤免疫应答，提高机体的免疫功能，降低肿瘤细胞侵袭能力有关［30］。人参皂苷Rg3能够联合小剂量化疗药物协同抗肿瘤效应，抑制血管生成，提高生存质量［31］。

绿原酸(caffeotannic acid)是存在于金银花等多种植物中的一种多酚类化合物，具有抗菌、抗炎、抗癌、提高免疫力等多种生物学活性。孙秋艳等［32］采用绿原酸对Lewis肺癌进行干预的实验显示:绿原酸可明显抑制Lewis肺癌的生长，且无剂量依赖性，剂量为20 mg·kg-1时对Lewis肺癌的抑制作用最强;对小鼠的免疫脏器指数(胸腺、脾)无抑制作用，推测绿原酸抑制Lewis肺癌的作用是通过调控免疫监视作用的T细胞来达到的。

徐亚东等［33，34］研究发现丹参(salvia miltiorrhiza)可抑制小鼠Lewis肺癌Cyclin D1的异常表达，还能有效抑制肺癌细胞β-catenin的异常表达，阻断信号传导，使肺癌细胞停滞于G0/G1期，从而达到抑制小鼠Lewis肺癌生长的作用。

莪术挥发油为姜科植物蓬莪术、广西莪术或温郁金的干燥根茎的有效成分，现代研究表明其有效成分莪术油包括莪术酮、莪术醇和β-榄香烯等。张志锋等［35］用不同浓度榄香烯(elemene)注射液处理Lewis肺癌小鼠后，与对照组相比肿瘤质量显著降低，肿瘤抑制率升高。移植瘤中微血管密度、VEGF浓度显著降低，抑制血管生成从而抑制Lewis肺癌生长。

紫草为常用抗炎及抗癌中药，其主要有效成分包括紫草素(alkannin)及其衍生物。研究发现给予紫草素及其衍生物的Lewis肺癌荷瘤小鼠，其血管内皮细胞的游走和毛细血管形成受到抑制，进而发挥抗肿瘤血管生成抑制肿瘤生长的作用［36］。

薏苡仁酯是中药薏苡仁的活性成分，具有很强的抗肿瘤和免疫调节作用。康莱特注射液是从薏苡仁中提取的抗癌活性成分，张爱琴等［37］实验发现康莱特注射液能够显著降低VEGF-C蛋白阳性表达率，VEGF-CmRNA/GAPDH与模型组比较具有显著性差异，限制血管形成和肿瘤复发转移，对肿瘤治疗具有十分重要的意义。

二、思考与展望

中药可通过多途径增强疗效，包括在抑制肿瘤细胞生长的同时，改善机体免疫功能，减轻癌性疼痛、增加食欲、提高生存质量等。因此相对于西药的单一作用而言，中药可通过多途径、多靶点作用于肺癌，从而更有独特的疗效。研究证明，中药在肺癌的治疗中有3个明显特点:①与化疗并用可起到减毒增效作用;②可提高患者的生存质量、延长生存期;③可减少肺癌的转移与复发。

中药是中华民族的瑰宝，临床及实验研究均表明了中药防治肺癌的良好效果，中药有效成分在传统中药优势的基础上，具有成分明确的新特点，更容易被国内外的使用人群所接受。因此在现有的肺癌分子作用靶点基础上进一步加深对肺癌防治中药有效成分的研究，对阐明多途径、多靶点的中医药理论，开发出作用靶点明确，作用环节及机理清楚，疗效确切的防治肺癌现代中药有着重要意义，对中药复方药理学的研究开展奠定坚实的基础。

1 胡月琴，陈 涛，邓李蓉，等．中药有效成分治疗肺癌的作用机理研究进展［J］．辽宁中医药大学学报，2010，12(8):204．

2 徐吟亚，胡雪峰，刘铭球，等．紫杉醇诱导Lewis肺癌细胞凋亡的研究［J］．中国冶金工业医学杂志，2001，18(4):198-200．

3 徐绘，黄桂春，陈龙邦．小剂量紫杉醇节律化疗影响Lewis肺癌细胞株增殖和肿瘤血管生成的研究［J］．医学研究生报，2010，23(3):249-253．

4 舒振波，操海萍．反应停、紫杉醇对Lewis肺癌小鼠的抑瘤作用［J］．实用肿瘤杂志，2003，18(5):379-382．

5 林宜先，江 曼，刘铭球，等．紫杉醇对Lewis肺癌抑制作用及机理的研究［J］．2000，3(3):205-207．

6 王文武，戴西湖，欧阳学农．川芎嗪对小鼠Lewis肺癌的治疗作用［J］．中国临床药理学与治疗学，2005，10(4):421-423．

7 徐晓玉，严鹏科，陈 刚，等．川芎嗪对小鼠肺癌血管生长和VEGF表达的抑制［J］．中国药理学通报，2004，20(2):151．

8 陈 刚，徐晓玉，严鹏科，等．川芎嗪和丹参对小鼠Lewis肺癌生长的抑制作用与抑制血管生成的关系［J］．中草药，2004，35(3):296．

9 张 隽，曹培国，符慧群，等．川芎嗪联合顺铂治疗Lewis肺癌的实验研究［J］．医学临床研究，2006，23(8):1249-1251．

10 符慧群，唐雪元，潘宇亮．川芎嗪联合顺铂联用对小鼠Lewis肺癌生长和转移的抑制作用［J］．南华大学学报，2008，36(1):46．

11 金念祖，茅 力，朱燕萍，等．槲皮素对人肺癌细胞和小鼠Lewis肺癌移植瘤细胞增殖的抑制作用及机制探讨［J］．医学研究生学报，2005，18(2):125-128．

12 金念祖，茅 力，朱燕萍，等．槲皮素及槐米提取物对小鼠Lewis肺癌的抑瘤实验研究［J］．南京中医药大学学报，2005，21(2):108-110．

13 Vanerkm J，Roepman P，Vanderlende TR，et al．Integrated assessment by multiple gene expression analysis of quercetin bioactivity on anticancer-related mechanism in colon cancer cell invitro［J］．Eur J N utr，2004，3:256．

14 符慧群，李杰平，贺兼斌，等．槲皮素联合川芎嗪对小鼠Lewis肺癌生长的抑制作用［J］．肿瘤防治研究，2007，34(3):175-177．

15 Chen HH，Zhou HJ，Wang WQ，et al．Antimalarial dihydroartemisinin also inhibit angiogenesis［J］．Cancer Chemother Pharmacol，2004，53(5):423．

16 Petrova TV，Makinen T，Makela TP，et al．LymPhatic endothelial reprogramming of vaseular endothelial cells by the Prox-1 homeobox transcription factor［J］．EMBO J，2002，21(17):4593．

17 郭 燕，王 俊，章必成，等．青蒿素对小鼠Lewis肺癌移植瘤生长和淋巴管生成的影响［J］．第四军医大学学报，2007，28(4):357-360．

18 蒋永新，王 前，陈晓群，等．双氢青蒿素对小鼠Lewis肺癌移植瘤生长的影响［J］．中国临床药理学与治疗学，2008，13(8):891-894．

19 蒋永新，王 前，金从国，等．双氢青蒿素对小鼠Lewis肺癌小鼠的抑瘤作用及其机制探讨［J］．实用肿瘤杂志，2008，23，5:420．

20 张维东，张月英，王朝霞，等．蝎毒多肽提取物对肿瘤生长和细胞免疫功能的影响［J］．山东大学学报:医学版，2007，45(3):286-289．

21 徐 林，张维东，王兆朋，等．蝎毒多肽提取物对小鼠Lewis肺癌生长转移的抑制作用［J］．山东大学学报，2010，48(1):82．

22 徐 林，张维东，王兆朋，等．蝎毒多肽提取物对小鼠Lewis肺癌免疫逃逸的影响［J］．中国中药杂志，2010，35(17):2324．

23 符慧群，曹培国，罗 红，等．白藜芦醇对小鼠Lewis肺癌生长的影响及机制研究［J］．肿瘤，2007，27(7):531-534．

24 王海伦，赵其辉．白藜芦醇对小鼠Lewis肺癌细胞凋亡的影响［J］．南华大学学报:医学版，2009，37(1):51-53．

25 郭 斌，韩冠英，李智．魟鱼软骨多糖对Lewis肺癌MMP-9表达的影响［J］．中国中药杂志，2006，31(4):325-328．

26 郭 斌，袁 戈．魟鱼软骨多糖对小鼠Lewis肺癌的作用及分子机制探讨［J］．辽宁中医杂志，2007，34(1):110-112．

27 韩冠英，郭 斌，朱 珠．魟鱼软骨多糖对Lewis肺癌VEGF、MMP-2和MMP-9蛋白表达的影响［J］．辽宁中医杂志，2006，33(4):498．

28 李 瑾，凌昌全，俞超芹．黄芪注射液对小鼠Lewis肺癌细胞生长与转移的影响［J］．第二军医大学学报，2001，22(7):673．

29 于明薇，孙桂芝，李道睿，等．苏木苏木+黄芪对Lewis肺癌荷瘤鼠脾树突细胞的干预作用［J］．2009，27(11):2284-2287．

30 倪劲松，辛 颖，王心蕊，等．20(S)-人参皂苷Rg3对Lewis肺癌生长及转移的抑制作用［J］．肿瘤防治研究，2006，33(5):311-313．

31 黄晓兵，侯 梅，易 成，等．小剂量化疗联合人参皂甙Rg3抑制小鼠Lewis肺癌血管生成作用实验研究［J］．中国肺癌杂志，2006，9(2):132-136．

32 孔秋燕，刘 艳，汪 茜，等．绿原酸对Lewis肺癌小鼠及人A549肺癌的实验研究［J］．2010，25(5):536．

33 徐亚东，张 薇，尤立光，等．丹参注射液对小鼠lewis肺癌细胞周期素D1表达的影响［J］．牡丹江医学院学报，2008，29(3):25-27．

34 徐亚东，张 薇，尤立光．丹参注射液对小鼠Lewis肺癌β-连环蛋白表达的影响［J］．齐齐哈尔医学院学报，2008，29(14):1673-1674．

35 张志锋，林小燕，黄 沂，等．榄香烯注射液对Lewis肺癌小鼠血管生长的影响［J］．中成药，2008，30(9):1383-1385．

36 Singh RP ，Deep G，Chittezhath M ，et al．Effect of silibinin on the growth and progression of primary lung tumors in mice［J］．J Natl Cancer Inst，2006，98(12):846．

37 张爱琴，孙在典，马胜林，等．康莱特注射液对Lewis肺癌小鼠VEGF-C蛋白及mRNA表达的影响［J］．实用中西医结合临床，2008，8(1):5．