以经验性治疗为主的慢性咳嗽诊治研究

张 巧 马千里 程晓明 黄赞胜 万 敏 吴 颖 王长征

慢性咳嗽是呼吸内科门诊患者就诊的常见原因之一［1］。但其病因复杂，涉及到呼吸内科、耳鼻喉科和消化内科等多个学科，临床上常常被误诊误治。自Iwrin等［2］提出解剖学的诊断方法后，慢性咳嗽诊治取得了非常显著的进步。采用解剖学的诊断方法，约90%患者慢性咳嗽的病因都可以得到确定。后来，欧美和我国都相续制定了慢性咳嗽的诊治指南［3，4，5］。但这些指南大多推荐以解剖学诊断方法为基础的诊治方法，所依赖的实验检查方法繁多而且复杂，如24h食道下端pH电极监测、诱导痰检测等10余种检查方法，难以推广和被患者所全部接受。近年国外的学者也在批评目前的指南不适合推广应用［6］。所以，研究易于广泛推广应用的慢性咳嗽诊治方法极为重要。Kastelik等［7］报道了以发病率为基础和临床特征为导向进行经验性治疗的研究，其有效率可达到74%。Wei等［8］对慢性咳嗽患者进行经验性的“三步”治疗流程处理，治疗成功率可达到88%。我们对重庆地区慢性咳嗽病因进行研究，结果显示，上气道咳嗽综合征(uopper airway cough syndrome，UACS)、咳嗽变异性哮喘(cough variant asthma，CVA)和食道反流相关性咳嗽(gastroesophageal reflux-related chronic cough，GERC)是最常见的三大慢性咳嗽病因，占慢性咳嗽全部病因的90%左右［1］。我们采用以病因的发病率为基础，结合患者的临床特征和有限的 实验室检查结果为导向，对慢性咳嗽患者进行诊治，结果报告如下。

对象与方法

一、对象

从2008年10月至2009年12月期间在我院呼吸内科门诊就诊的慢性咳嗽患者中，选择符合以下入选标准的病例。入选标准:①慢性咳嗽超过8周;②X线胸片正常。排除标准:①正在或近期服用血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme lngibitors，ACEI)类药物;②胸部恶性肿瘤;③慢性心肺疾病;④目前吸烟大于10支/d;⑤有粉尘和职业刺激物质接触史。

二、方法

经初步检查后对符合入选和排除标准的患者进行支气管激发试验。然后根据患者的临床特征按以下步骤处理。①UACS:对激发试验阴性患者，若伴有咽喉瘙痒、不适等咽喉症状;咽喉鹅卵石样改变体征;或伴有慢性鼻炎/鼻窦炎，则拟诊UACS给予氯苯那敏+右美沙芬/愈创木酚(美国惠氏公司)治疗，若有明显鼻后滴漏患者加用减充剂(呋麻合剂滴鼻)治疗1～2周后随访;②CVA:对激发试验阳性患者、有夜间咳嗽、无胃食道反流症状的患者，拟诊为CVA。给予沙美特罗/氟替卡松50/100μg，bid治疗1～2周后随访;③ GERC:激发试验阴性患者若合并有慢性胃病和/或胃食道反流症状，同时没有慢性鼻炎/鼻窦炎病史和症状的患者则拟诊为GERC，给予埃索美拉唑(阿斯利康公司)40mg qd．或bid．联合胃动力药(吗丁啉或莫沙比利)治疗2～4周后随访;

三、随访

由专职医师进行门诊或电话随访，疗效评价，疗效评价分为:咳嗽完全缓解、好转2/3、1/2和1/3以及无效。以咳嗽症状改善≥1/2为有效，否则为无效。

四、统计学分析

采用SPSS11．1软件包，均数的比较用t检验，组间比较采用χ2检验，P＜0．05提示差异有统计学意义。

结 果

一、患者基本资料

共186例患者附件入选和排除标准被纳入本研究，有163例患者接受了随访，失访23例，患者基本资料，见表1。

二、初步诊断和治疗情况

入选患者中有101例患者接受了随访，失访35例。经支气管激发试验检查，阳性率为28．7%(29/101)，1例因FEV1＜70%，故行舒张试验，结果为阳性。拟诊CVA 30例，占病例总数的29．7%(30/101)。经针对性治疗的有效率为77．8%。拟诊UACS患者54例(53．5%)，进行经验性治疗，有效率为57．4%。拟诊为GERC 17例(16．8%)。针对性治疗的有效率为76．4%(13/17)。

经以上流程诊治后，症状缓解＞1/3为有效，其总有效率为66．3%(67/101)。治疗的疗效详细情况，见表2。

三、临床特征分析

1．确诊病例

(1)CVA:拟诊CVA 30例，其中经抗哮喘治疗后症状显著改善21例(70．0%)，诊断确定。确诊的21例患者中，19例有夜间咳嗽、仅2例无夜间咳嗽。20例患者会被刺激物所加重，仅1例无此现象。16例为干咳，仅5例咳少量痰。12例咳嗽时伴不同程度喘息、气急。

(2)UACS:确诊病例中大多数有慢性咽部症状(90．0%)和体征(83．3%)，有鼻炎/鼻窦炎和鼻后滴漏症状的仅占20%。

表1 患者基本资料

表2 治疗疗效统计

(3)GERC:17例中13例经针对性抗反流治疗后咳嗽显著改善。其中超过半数患者有胃病或/和反流症状，少数有咽喉鹅卵石样改变，确诊病例的临床特点，见表3。

2．治疗无效病例

(1)CVA:2例治疗完全无效，有典型UACS临床表现。5例症状改善较差(1/3)，其中3例合并UACS或过敏性鼻炎，1例合并GERC。

(2)UACS:共23例治疗无效，12例治疗完全无效，其中3例合并慢性扁桃体炎，1例未按医嘱服药，1例为GERC，5例有鼻炎/鼻窦炎史和典型UACS临床表现，2例病因不明，临床特征不明显。

11例治疗后症状改善较轻(1/3)，其中2例合并GERC，1例EB、5例有鼻炎/鼻窦炎和典型UACS临床表现，3例UACS临床表现不典型，但病因不明。

(3)GERC:17例拟诊，1例完全无效，病因不明。4例症状改善轻，其中2例有胃病或反流症状。2例无典型相关病史和症状。治疗无效病例的临床特点，见表4。

表4 治疗无效病例的临床特点

讨 论

本文根据患者的临床特征及初步的实验检查，如X胸片和气道反应性测定后，对患者的咳嗽病因进行初步诊断。结果显示拟诊UACS的患者比例最高，达53．5%，这与我们过去在重庆地区对慢性咳嗽病因的研究结果基本一致［1］。目前对UACS尚没有明确和客观的诊断标准。我们的咳嗽指南指出，UACS的临床特征无特异性，需要针对其基础疾病(慢性鼻炎/鼻窦炎)治疗有效才能明确诊断［3］。我们在行支气管激发试验排除CVA的可能性后，根据患者有慢性咽喉症状和咽部鹅卵石样改变，伴有慢性鼻炎/鼻窦炎症状和/或病史等临床特征，可拟诊为UACS。同时对临床特征不明显的患者也一并给予第一代抗组胺药进行经验性治疗。经验性治疗需要遵循的原则之一是要考虑病因的发病率。其次是符合卫生经济学的原则，使治疗UACS的花费最低。

对拟诊为UACS患者的治疗情况看，有效率仅为57．4%，这是很不理想的结果。目前国内外的咳嗽指南均推荐第一代抗组胺药作为治疗UACS的首选药物之一。但实际上，它的作用并没有强有力的循证医学证据。最近我们的研究显示，扑尔敏治疗UACS的效果与患者是否合并鼻炎/鼻窦炎无关，扑尔敏的止咳作用是非特异性的。所以，我们认为扑尔敏治疗无效并不能排除UACS的诊断。慢性咳嗽与鼻炎/鼻窦炎的关系已经得到比较一致的认同。欧洲呼吸协会的咳嗽指南仍将鼻炎/鼻窦炎作为慢性咳嗽的病因，而不采用UACS的术语［4］。所以，要确定UACS作为慢性咳嗽的病因，还应该与耳鼻喉科医生配合，针对慢性鼻炎/鼻窦炎进行更好的治疗。只要在慢性鼻部疾病得到很好治疗，症状明显改善，同时咳嗽症状也得到改善才能有理由确定两者的关系。

分析患者的临床特征发现，本文中高达近80%的患者伴随咽部症状和鹅卵石样体征。但是慢性咳嗽患者的咽喉症状和体征特征性差，可以由慢性鼻炎、鼻窦炎、慢性咽炎和胃食道反流所致。本文结果显示，在治疗成功的患者中，最后诊断为UACS的患者其咽喉部症状和体征的比例显著高于最后诊断为GERC的患者，提示慢性咳嗽患者咽喉部的症状和体征更多是由UACS所致。

CVA是慢性咳嗽常见的病因之一，而且诊断相对容易。支气管激发试验是诊断CVA的客观依据。本文中29%的患者存在气道高反应性(airway hyperresponsiveness，AHR)，被拟诊为CVA。然后进行针对性治疗，治疗的有效率为77．8%。AHR是哮喘的基本特征之一，但并不是独有的表现。近期上呼吸道感染等也有可能出现AHR。文献报道支气管激发试验阳性对预测CVA诊断的准确性为60% ～80%［11］。我国的咳嗽指南也指出必须针对性治疗有效才能确诊为CVA［3］。本文最终确定为CVA的病例占全部慢性咳嗽患者的20．8%，与国外报道CVA情况大致相似。国外报道CVA占慢性咳嗽病因的比例为14% ～59%［9］，不同报道差异很大。对拟诊CVA的患者治疗无效的原因不完全清楚。可能部分患者合并多种咳嗽病因。本文中治疗失败的部分CVA患者就合并有慢性鼻炎、鼻窦炎和反流症状。所以，不能排除他们有多种的慢性咳嗽病因。此外，患者治疗时间较短，支气管激发试验假阳性等因素都可能会有影响。

我们将支气管激发试验阴性，有慢性胃病和/或有反流症状的患者拟诊为GERC，给予抗反流治疗，症状缓解率达76%。该结果提示慢性咳嗽患者合并胃病和/或有反流症状具有良好的预测价值。24 h食道pH电极检查是诊断GERC最客观的依据之一，但它也有不足之处，因为24 h食道pH电极检查证实患者存在有反流也不代表必然是咳嗽的病因。因为许多反流患者都没有慢性咳嗽，甚至正常人也有一定的反流存在。其次，24 h食道pH电极检查不能诊断非酸性反流。24 h食道pH电极检查对诊断的特异性为89%左右［10］，但也有文献报道［12］超过50%的食道电极检查的阳性患者对抗反流治疗无效。更重要的是，24 h食道pH电极检查在我国非常不普及，甚至许多教学医学均不能开展。检查时患者明显不适感，也难以普遍被患者接受。所以，用抗反流为主的经验性治疗是临床简便易行的方法，抗反流药物也没有明显不良反应，易于被患者所接受。McGarvey［12］认为抗反流的经验性治疗应该是对有反流症状患者的首选诊治方法。

CVA、GERC和UACS是慢性咳嗽最重要的三大病因。CVA的诊断和治疗较为容易。GERC的确诊相对困难。诊断最为困难的是UACS，没有客观和统一诊断标准。尽管国外有学者认为咳嗽的临床特征对预测病因的价值不大，但他们的研究提示单一的临床特征价值不大［13］。我们的研究，显示全面的病史了解和体格检查，结合有限的实验室检查，采用以经验性治疗为主的策略，使超过2/3患者的症状缓解。患者的诊治花费不高，治疗成功率较高，适合在中国等发展中国家推广。

1 曹国强，程晓明 ，戴晓天，等．重庆地区慢性咳嗽病因的多中心研究［J］．中国呼吸与危重监护杂志，2009，8(6):565-568．

2 Irwin RS，Corrao WM，Pratter MR．Chronic persistent cough in the adult:the spectrum and frequency of causes and successful outcome of specific therapy［J］．Am Rev Respir Dis，1981，123(4):413 – 417．

3 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组．咳嗽的诊断与治疗指南(草案)［J］．中华结核和呼吸杂志，2005，28(11):738-744．

4 Morice A H，Fontana GA，Sovijarvi AR，et al．The diagnosis and management of chronic cough［J］．Eur Respir J，2004，24(5):481-492．

5 Irwin RS，Baumann MH，Bolser DC，et al．Diagnosis and management of cough executive summary:ACCP evidence-Based clinical practice guidelines［J］．Chest，2006，129(1):1S-23S．

6 McGarvey LPA，Polley L，MacMahon J．Review series:Chronic cough:Common causes and current guidelines［J］．Chron Respir Dis，2007，4:215-223．

7 Kastelik JA，Aziz I，Ojoo JC，et al．Investigation and management of chronic cough using a probability-based algorithm［J］．Eur Respir J，2005，25(2):235-243．

8 Yu L，Qiu Z，Lü H，et al．Clinical benefit of sequential three-step empirical therapy in the management of chronic cough［J］．Respirology，2008，13(3):353-358．

9 Chuang FK，Darord ID．Prevalence，pathogenesis，and causes of chronic cough［J］．Lancet，2008，371(19621):1364-1374．

10 Irwin RS，Madison JM．The diagnosis and treatment of cough［J］．N Engl J Med，2000，343(23):1715-1721．

11 Patterson RN，Johnston BT，MacMahon J，et al．Oesophageal pH monitoring is of limited value in the diagnosis of“reflux-cough”［J］．Eur Respir J，2004，24(5):724-727．

12 McGarvey LP．Cough:Which investigations are most useful in the diagnosis of chronic cough［J］．Thorax，2004，59(4):342-346．

13 Mello CJ，Irwin RS，Curley FJ．Predictive values of the character，timing，and complications of chronic cough in diagnosing its cause［J］．Arch Intern Med，1996，156:997-1003．