慢性鼻炎/鼻窦炎、胃食道反流与咳嗽高敏感性

龙 舟 唐咸军 黄赞胜 王 斌 程晓明 马千里 郭 红王长征 张 巧

慢性咳嗽是常见的临床症状，但其病因较为复杂，涉及多个临床学科的疾病，其机制尚远未阐明。上气道咳嗽综合征(upper airway cough syndrome，UACS)和胃食道反流相关性咳嗽(gastroesophageal reflux related cough，GERC)是慢性咳嗽的常见病因。UACS过去被称为鼻后滴漏综合征(postnasal drip syndrome，PNDS)［1］，由于PNDS与慢性咳嗽的关系及机制均不甚清楚，被改称为“UACS”。欧洲慢性咳嗽指南认为UACS的主要病因是鼻炎和鼻窦炎，但许多鼻炎/鼻窦炎的患者并没有慢性咳嗽。为什么仅部分鼻炎/鼻窦炎患者发生慢性咳嗽。Pecova等［2］发现过敏性鼻炎患者的咳嗽敏感性高于健康对照人群。过敏性鼻炎患者在花粉季节的咳嗽敏感性显著高于非花粉季节。因此他们提出过敏性鼻炎的炎症刺激可能使咳嗽反射致敏，最终导致慢性咳嗽症状［3］。一项大样本的多年随访已经显示鼻炎是形成咳嗽的独立危险因素［4］。我们也推测尽管部分慢性鼻炎患者没有慢性咳嗽症状，但长期的慢性鼻炎有可能导致患者的咳嗽敏感性增高。这样才可能很好解释慢性鼻炎与慢性咳嗽的关系。同样，胃食道返流是慢性咳嗽的重要原因之一。国内外都有报道［6，7］GERC存在咳嗽敏感性增高。但是无慢性咳嗽的返流患者是否也存在咳嗽高敏性过去也报道甚少。我们对此进行了初步的研究，报道如下。

材料与方法

一、对象

①健康志愿者:近8周无上呼吸道感染;无慢性鼻炎/鼻窦炎及慢性胃病史，肺通气功能正常;②慢性鼻炎、鼻窦炎(chronic rhinitis sinusitis，CRS):至少有慢性喷嚏、流涕、鼻塞其中两种症状，无慢性咳嗽，无慢性心肺疾病;③CRS伴慢性咳嗽:有CRS，咳嗽＞8周，X线胸片或CT正常，无服用ACEI类药物，无粉尘和职业有害物质接触，支气管激发试验阴性(－);④胃食道反流:有反酸、嗳气、腹胀、胸骨后烧烁、疼痛等反流症状，经质子泵抑制剂联合胃动力药治疗有效，无慢性咳嗽及心肺疾病史;⑤GERC:咳嗽＞8周，X线胸片或CT正常，无服用ACEI类药物，无粉尘和职业有害物质接触，支气管激发试验阴性(－)，经质子泵抑制剂联合胃动力药治疗有效。

二、方法

咳嗽敏感性检查采用辣椒素咳嗽激发试验进程，实验方法参照文献［6，7］并稍加改良进行，即将30．5 mg辣椒素(美国Sigma公司)溶解于1 mL的吐温80液和1 mL的无水乙醇中，再溶于8 mL生理盐水中。使用时用生理盐水进行倍比稀释，浓度分别为:1．95、3．90、7．80、15．6、31．2、62．5、125、250、500、1 000 μmoL/L。采用单次定量吸入法，通过吸气触发的定量吸入装置(APS，德国Jaeger公司)，使受试者在吸气上半段定量吸入雾化辣椒素溶液(由残气位缓慢吸气至肺总量位)。每次触发后吸入时间为0．5 s。激发时从最低浓度(1．95 μmol/L)起吸入浓度倍增的雾化辣椒素溶液(间隔1 min)。在每次吸入后的30 s内对其咳嗽次数进行记录，当咳嗽次数达到≥5次时则终止试验，该浓度即其咳嗽敏感性的阈值(C5)，结果以log C5表示。如果到达最高浓度(1 000 μmol/L)仍未诱发≥5次咳嗽终止实验。同时记录诱导咳嗽吸收≥2次的最低辣椒素浓度，结果以log C2表示。

三、统计学处理

患者年龄、病程、logC5均采用中位数表示，其两组间的比较采用Mann-Whitney U检验，三组间的比较采用Kruskal-Wallis H检验。统计分析软件SPSS10，P＜0．05提示存在统计学差异。

结 果

受试者吸入辣椒素后出现咳嗽次数≥5次为激发试验阳性，结果显示各疾病组的阳性率不同程度高于健康对照组，但仅GERC组达到统计学的显著意义(P＜0．05)。将激发试验阳性受试者的logC5和logC2值进行比较，也仅只是GERC与健康对照组之间有显著差异(P＜0．05)，治疗组与对照组结果比较，见表2。

讨 论

CRS相关性咳嗽约占各种原因导致慢性咳嗽的20% ～40%病因［7］，但其机制仍不完全清楚。CRS可能与PND，直接的激惹、引起下呼吸道炎症以及致敏咳嗽反射等机制有关［3］。咳嗽反射途径的致敏，表现为对低强度的外源性刺激即可产生咳嗽症状，即“咳嗽高敏感性”。辣椒素咳嗽激发试验可以用于定量测定机体对化学刺激引起的咳嗽高敏感性。Pecova等［2］报道过敏性鼻炎和健康对照的 logC2 分别为0．22(0．06 ～0．76)mol，4．29(2．54 ～7．26)mol，两者的差别非常显著(P=0．0001)。但本文的结果显示不仅CRS患者与健康对照组比较，logC2和logC5值均无显著差异，而且伴有慢性咳嗽的CRS患者与健康对照也无显著差异。本文选择健康对照组时特别注意了排除可能导致咳嗽敏感性增高的因素，如近期上呼吸道感染、合并慢性鼻炎、哮喘等。本文健康对照的 logC2 平均值为1．45mol，显著低于Pecova 的报道［2］，与 Choudryd 等［8］报道的平均0．98 mol较为接近。虽然辣椒素咳嗽激发试验的激发剂量，操作流程等有统一标准。但对吸入辣椒素的设备、雾化流量、患者吸气配合等并没有一致的标准和要求。所以不同的报道有显著差别，不同报道的数据还难以直接比较［6］。但是，Choudry等也报道［8］PND咳嗽患者与健康对照的logC2无显著差异，与我们的结果基本一致。造成这种差异的原因目前尚不能完全确定，可能与病例数，病情的严重程度等许多因素有关。本文的结果显示，CRS组的阳性率高达70．8%，较对照组高38．7%。这提示CRS患者的咳嗽高敏感性较为普遍。虽然CRS和健康对照组的咳嗽激发阳性率差异未达到统计学显著差异，但增多样本量有可能达到统计学差异。

表1 受试者一般情况

表2 辣椒素咳嗽激发阳性率和咳嗽敏感性

GRD是慢性咳嗽的重要原因之一，但是与CRS和慢性咳嗽的关系相似，并不是所有GRD患者都有慢性咳嗽。GRD导致慢性咳嗽的机制也不完全清楚，是否长期的酸性返流会导致咳嗽敏感性增高也不确定。Ferral等［9］发现胃食道返流不伴咳嗽的患者其logC5值显著低于无返流的对照组。但也有报道［10］给志愿者食道内注入酸性物质并不导致咳嗽敏感性增高。本文结果显示，GERC患者咳嗽敏感性显著高于健康对照组，但未能证实非咳嗽的胃食道返流患者存在咳嗽高敏感性。只是本文入选的GRD患者未经pH食道电极检查评价酸性返流的存在和严重程度，而是采用的临床诊断。

本文虽然未能证实CRS和GERD能致敏咳嗽反射，导致对辣椒素的咳嗽敏感性增高。但是这似乎还不能完全排除长期的CRS和GERD病史导致咳嗽敏感性增高的可能。本文入选的病样本数较少，也没有对CRS和GERD病程和严重程度与咳嗽敏感性关系进行研究。这些问题都值得更深入的研究。

1 MRP．Chronic upper airway cough syndrome secondary to rhinosinus diseases(previously referredred to as postnasal drip syndrome)［J］．Chest，2006，129(1 Suppl):63S-71S．

2 Pecova R，Vrlik M，Tatar M．Cough sensitivity in allergic rhinitis［J］．J Physiol Pharmacol，2005，56(Suppl 4):171-178．

3 Tatar M，Plevkova J，Brozmanova M，et al．Mechanisms of the cough associated with rhinosinusitis［J］．Pulm Pharmacol Ther，2009 ，22(2):121-126．

4 Guerra S，Sherrill DL，Baldacci S，et al．Rhinitis is an independent risk factor for developing cough apart from colds amon adults［J］．Allergy，2005，60(3):343-349．

5 陈如冲，赖克方，刘春丽，等．辣椒素咳嗽激发试验的建立及其安全性评价［J］．中华结核和呼吸杂志，2005，28(11):751-754．

6 Morice AH，Fontana GA，Belvisi MG，et al．ERS guidelines on the assessment of cough［J］．Eur Respir J，2007，29(6):1256-1276．

7 Chung KF，Pavord ID．Prevalence，pathogenesis，and causes of chronic cough［J］．Lancet，2008，371(9621):1364-1374．

8 Choudry NB，Fuller RW．Sensitivity of the cough reflex in patients with chronic cough［J］．Eur Respir J，1992，5(3):296-300．

9 Ferrari M，Olivieri M，Sembenini C，Tussive effect of capsaicin in patients with gastroesophageal reflux without cough［J］．Am J Respir Crit Care Med，1995，151(2pt1):557-561．

10 Javorkova N，Varechova S，Pecova R，et al．Acidification of the oesophagus acutely increases the cough sensitivity in patients with gastro-oesophageal reflux and chronic cough［J］．Neurogastroenterol Motil，2008，20(2):119-124．