非小细胞肺癌三维适形放疗分割方式研究

, *,, ,,,

(1石家庄市第一医院,石家庄 050011;2石家庄市友谊医院;3石家庄市第七医院)

肺癌的发病率和病死率占我国城市恶性肿瘤的首位,其中非小细胞肺癌(NSCLC)约占全部肺癌的80%。大多数 NSCLC患者确诊时已为中晚期,因此以放疗为主的放化疗成为基本治疗模式,但公认的时间—剂量分割模式尚未确立。本研究探讨了三维适形放疗(3DCRT)不同时间—剂量分割方式的差别,为临床治疗选择适当方式提供指导。我们采用常规、大分割和常规大剂量三种方式对比观察 178例Ⅲ期 NSCLC患者的治疗结果。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择 2002年 12月 1日～2005年3月 30日石家庄市第一医院放疗中心 178例NSCLC患者,经病理学或细胞学确诊,并经 B超、CT和 ECT等辅助检查排除远处转移,按 1997年 UICC分期标准定为Ⅲ期(不包括伴胸水、心包积液、上腔静脉压迫综合征者);所有患者均为初治,卡氏评分＞70;肿瘤直径 ＜13 cm,照射容积 216～420 cm3、平均 280 cm3;无可能影响治疗计划按期完成的严重内科疾病,无其他肿瘤病史。随机分为常规组(60例)、常规大剂量组(59例)和大分割组(59例)。三组临床资料分布与可比性无统计学差异(P＞0.05)。

1.2 治疗方法 三维激光定位灯确定CT扫描 Mak点层面并用铅粒标记。采用强化 CT以肿瘤区上下0.8～1.0 cm、肿瘤区 0.3 cm连续慢速扫描(4 s/层),通过延长扫描时间获得肿瘤在整个呼吸过程中的整个轨迹。将 CT图像传输至三维治疗计划系统,医生勾画靶区及确定需保护的正常组织器官。肺内病变在肺窗中勾画,纵隔病变在纵隔窗勾画。大体肿瘤体积(GTV)包括影像可见肿瘤病灶,包括转移的纵隔淋巴结;临床靶体积(CTV)或个体化肿瘤靶体积(ITV)在 GTV基础上外放 8.0 mm;计划靶体积(PTV)在 CTV基础上外放上下 1.0 cm、左右0.6 cm;物理师进行放疗计划设计及剂量分布的调整,PTV以≥95%剂量包绕。重要脏器限值为肺V20＜30%,平均肺剂量 ＜20 Gy;脊髓(任一点)≤43 Gy,食管≤50 Gy＜50%,心脏≤40Gy＜50%。常规组 2 Gy/次,5次 /周,共 33～36次;常规大剂量组2.5～ 2.8 Gy/次 ,5次 /周,共 25～ 20次;大 分割组3.3～ 3.6Gy/次 ,3次 /周 ,共 18～ 15次 ;三组等效生物剂量均为 66～72 Gy,常规组、常规大剂量组、大分割组分别为 68.5、69、68 Gy。常规大剂量组、大分割组根据线性二次模型并参考时间剂量因子进行等效生物剂量转换。治疗计划确认后,常规在模拟机或 CT下复位并校正。用 6MV BJ-6B加速器 X射线进行三维适形放疗。各组病例在放疗结束后 15 d开始给予 NP方案(盖诺 25 mg/m2,第 1、8天,顺铂20mg/m2,第 1～5天)辅助化疗 4周期。治疗期间每周查血常规 1～2次,两周查肝、肾功能 1次。

1.3 疗效观察及不良反应评定 每例患者在放疗结束后 3个月进行近期疗效评价。肿瘤灶退缩评价根据治疗前后 CT或 MRI的改变进行。完全缓解(CR)为肿瘤完全消退至少维持 4周;部分缓解(PR)为肿瘤消退≥50%至少维持 4周且无新病灶出现;无变化(NC)为肿瘤消退 ＜50%或增大 ＜25%;进展(PD)为肿瘤增大≥25%。以 CR+PR计为有效率。全部病例随访满 3 a。按美国肿瘤放射治疗协作组早期放射反应评分标准评价不良反应。

1.4 统计学方法 采用 SPSS 17.0统计软件,对可比性、近期疗效和不良反应差异用 χ2检验和方差分析,局部控制率、生存率用 Kaplan-Meier法计算并行Logrank检验。以 P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗及随访情况 放疗中有 4例(常规组 2例、常规大剂量组 1例、大分割组 1例)出现远处转移,1例(大分割组)不能耐受早期放射反应退出治疗组,其他患者均完成了放疗计划;化疗中常规大剂量组 1例进行了 2周期化疗,大分割组 1例进行了3周期化疗,视同完成治疗计划,最终共有 173例患者入组评价。随访至 2008年 9月,失访 3例,随访率为98.3%。

2.2 近期疗效 常规组 CR、PR、近期有效率分别为 6例、34例、69%,常规大剂量组分别为 17例、30例、81%,大分割组分别为 13例、31例、78%。近期有效率大分割组和常规大剂量组高于常规组,但差异无统计学意义 (78%、81%、69%;χ2=2.40,P=0.310);常规大剂量组完全缓解率最高(P＜0.05)。2.3 远期疗效 见表1。

表1 各组远期疗效比较[例(%)]

2.4 疗程比较 常规组、常规大剂量组、大分割组放疗所需时间分别为(50±3)、(31±4)、(38±4)d,常规大剂量组、大分割组少于常规组(P＜0.05)。

2.5 不良反应 见表2。

表2 各组患者早晚期放射不良反应发生情况比较[例(%)]

3 讨论

放疗是 NSCLC主要治疗手段之一,其中常规放疗疗效较差,Ⅲ期 NSCLC患者的 5 a生存率仅 5%～10%。3DCRT的引入使高剂量区分布的形状在三维方向上与病变(靶区)的形状更为一致,能在减少或不增加不良反应前提下提高靶区剂量,即提高了治疗增益比。研究发现 3DCRT能显著提高NSCLC的局部控制率和生存率[1,2],但其最佳的时间—剂量分割方式尚无定论,即在分次剂量、照射间隔时间和总治疗时间之间如何进行分配更为合理尚无统一标准。本研究发现常规大剂量组完全缓解率、3 a生存率和局部控制率优于常规组及大分割组,提示常规大剂量组在长期疗效上更好,可能随着随访时间的延长其优势会更为明显。

NSCLC属于上皮源性肿瘤,放射生物学研究表明多数上皮源性肿瘤的控制与剂量之间存在着剂量—效应关系。Chen等[3]研究证实 NSCLC放疗疗效与疗程有关,总疗程延长,局部控制率下降。临床研究也提示在常规放疗中残存肿瘤细胞存在着加速再增殖,且肿瘤细胞加速再增殖多发生在放疗后半程[4]。我们采用大分割和常规大剂量分割方式,在平均 35 d内完成了较高剂量的放疗,其疗程均明显短于常规组,在保证较高剂量强度的同时使肿瘤干细胞在出现后期加速再增殖前将其杀灭;而大分割和常规大剂量两种分割方式在疗效上似略有差别,但不排除大分割隔日治疗有可能使部分亚致死性肿瘤细胞有机会进行再修复而影响疗效。

目前Ⅲ期 NSCLC应采用综合治疗已成为共识。考虑到同步放化疗不良反应的叠加不利于三种放疗分割模式间不良反应的比较,我们选择了序贯放化疗模式,以尽量剔除化疗因素对部分结果的影响。本研究发现,不同剂量分割模式对患者的急性不良反应的发生无明显影响。远期不良反应主要是放射性肺纤维化,理论上讲单次大剂量放疗有可能加重远期肺损伤。本研究也观察到大分割组放射性纤维化发生率高于常规组,提示当单次剂量升至 3.3～3.6Gy时,远期肺损伤可能会明显增加。但这种增加是相对于三维适形放疗的常规分割而言,当 PTV以≥95%剂量包绕、肺 V20＜30%、平均肺剂量 ＜20 Gy情况下,射野路径上肺组织受量即使在 3.3～3.6Gy/次时,也只有 1.6～2.0 Gy/次仍略低于普通放疗肺组织受量;因此仍较普通放疗肺纤维化发生率低。即便如此,由于肺属于中晚期反应组织,在单次剂量及总剂量均较高时对晚期放射性肺损伤仍须给予高度重视[5]。

总之,2.5～ 2.8Gy/次,5次 /周,治疗 25～ 20次的常规大剂量模式具有疗效较好、不良反应仍在可接受范围的特点,减少了放疗次数,既有利于摆位精确性的提高,又可减少患者的经济负担和心理不适,可考虑作为三维适形放疗Ⅲ期 NSCLC的首选治疗模式。3DCRT技术为改变分割方式提供了技术支持,但时间—剂量分割的最佳方式仍是放疗界需要深入研究的课题。

[1]吴德华,陈龙华.非小细胞肺癌三维适形放射治疗疗效观察[J].中华放射肿瘤学杂志,2003,12(4):220-222.

[2]Bradley JD,Ieum wananon thachai N,Purdy JA,et al.Grosstumor volume,critical prognosic factor in patients treated with three-dimensional conformal radiation therapy for non-small cell lung carcinoma[J].Int JRadiat Oncol Biol Phys,2002,52(1):49-57.

[3]Chen M,Jiang GI,Fu XL,et al.The impact of overall treatment time on outcomes in eadiation therapy for non-small cell lung cancer[J].Lung Cancer,2000,28(1):11-19.

[4]Mehta M,Scrimger R,Mackie R,etal.A new approach dose escalation in non-small cell cancer[J].Int JRadiat Oncol Biol Phys,2001,49(1):22-33.

[5]Farray D,Mirkovic N,Albain KS.Multimodality therapy for stageⅢnon-small-cell lung cancer[J].JClin Oncol,2005,23(14):3257-3269.