静脉滴注脂肪乳致不良反应70例文献分析

郦尧旺，陈亚媚，朱光辉

（1.浙江省绍兴市中医院，浙江 绍兴 312000； 2.温州医学院附属第二医院，浙江 温州 325027）

脂肪乳系由大豆经卵磷脂乳化而成，是一种常用的静脉营养补充剂，能提供人体营养所需的热量和必需脂肪酸，临床常用的有10%，20%，30%3种浓度。本品在药剂学上属非均匀分散的O/W型乳剂，与一般的溶液型大输液相比，影响乳剂型药物分布和代谢的因素较多；因其常用于不能进食的重症患者，一旦发生不良反应（ADR）大多数较严重，如出现胸闷、呼吸困难、高热、谵妄、昏迷等症状，且易与基础性疾病或并发症的症状相混淆而采取不适当的处理，轻者贻误治疗，重者发生严重的ADR或致死。笔者收集了脂肪乳致ADR的文献资料并进行回顾性分析，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

对1994年至2008年《中国医院数字图书馆期刊全文数据库》进行检索，剔除同一病例在不同期刊的重复报道，共收集到有关脂肪乳致ADR的报道48篇，涉及患者70例。分别从患者的性别、年龄、基础性疾病、变态反应史、用药情况、ADR类型及主要临床表现等方面进行统计分析。

2 结果与分析

2.1 统计结果

2.1.1 患者因素

性别与年龄：70例患者中，男 49例（70.00%），女 19例（27.14%），性别不详2例（2.86%）；年龄从4个月至82岁，20岁以下 5例（7.14% ），20～40岁 5例（7.14% ），41～60岁 16例（22.86%），61岁以上40例（57.14%），年龄不详4例（5.71%）。

基础性疾病：患严重营养不良及大手术前后不能进食30例（42.86%），肝癌及其他恶性肿瘤后期需静脉营养支持20例（28.57%），脑外伤昏迷及大面积烧伤休克14例（20.00%），肺原性心脏病3例（4.29%）、流行性出血热、重症肺炎高血压伴痛风各1例（1.43%）。

既往药物致变态反应史：既往无药物致变态反应史者16例，有变态反应史者1例，其余的在文献中无叙述（但并不表示无变态反应史）。

用药情况：70例患者中，仅1例在脂肪乳中加入氯化钾针剂7.5 mL同瓶混合脉静滴注，50 min后患者出现发热、寒战及双上肢淡红色粟粒大皮疹；其余69例脂肪乳中均未添加任何药物；单一用药27例，联合用药43例；文中有滴速描述的12例，其中8例滴速比说明书规定的偏快，最快1例开始15 min内滴速达40～50滴/min[1]，另1例理论滴注需8 h以上而实际仅用3.5 h就滴完[2]；使用的脂肪乳除17例是进口品牌，其余为国产品牌；10%的脂肪乳发生ADR最多，20%的次之，30%的最少；用药剂量成人均没有超出药典推荐剂量1～1.5 g/（kg·d）[3]，但存在幼儿高浓度（30%）或连续使用脂肪乳的现象。

2.1.2 ADR因素

出现时间及报道者：使用脂肪乳出现ADR的时间为用药过程中 24例（34.29%）；用药后 30 min以内 19例（27.14%），31 min至 1 h者 4例（5.71%），1～24 h者 9例（12.86%），1 d以上 14例（20.00%），最长为66 d。ADR报道者中有临床医生、药师及护士。

临床表现：有些患者有多种ADR，统计相对严重的症状。70例ADR中，以变态反应发生率最高，其次为发热、寒战。特别是4例脑出血患者，滴速较快，应用10%脂肪乳2～3 h后出现体温升高、呼吸增快、血压逐渐下降，患者先躁动后逐渐昏迷，予以降温、快速补液、升压、抗感染和吸氧综合治疗无效，均在用药后4～5 h死于脂肪超载综合征。ADR具体情况见表1。

转归：70例患者经停药及对症处理，治愈或好转65例（70.93%）；死亡5例（7.14%），分别为脂肪超载综合征死亡4例，弥漫性血管内凝血（DIC）死亡1例。

表1 脂肪乳致ADR的临床表现

2.2 ADR相关因素分析

2.2.1 机体因素

从性别来看，男性发生ADR的比例明显大于女性（49∶19）。这是由于成人女性的脂肪组织通常比男性多，药物的脂溶性越高，在脂肪组织中的分布越多，药物在血液中的浓度则较低，从而对机体的毒性作用也减轻。因此，临床使用脂肪乳时应警惕男性患者更易发生ADR。从年龄看，61岁以上者ADR发生率最高，这虽然与该人群用药几率相对较高有关，但也提示老年患者应慎用脂肪乳，用药后应重点观察其反应。统计中发现，1例1.5岁男幼儿，给予30%脂肪乳250 mL连用3 d后，致阴茎48 h持续勃起；另1例3岁男幼儿，给予10%脂肪乳250 mL连用4 d，致阴茎暂时性勃起且次数逐渐增多。高浓度的脂肪乳输入后，血液黏稠度增加，血流变慢，可使阴茎暂时性勃起；并且脂肪乳的浓度越高，阴茎勃起程度越重，持续时间越长。因此，药典规定30%的脂肪乳暂不推荐给婴儿和儿童使用[3]。

2.2.2 用药因素

配伍：有1例患者在使用脂肪乳过程中，同瓶加入电解质氯化钾针剂后发生ADR。电解质易使乳剂破坏、脂肪凝聚，故规定单瓶脂肪乳剂内不宜加入电解质制剂[3]，应单独给药。这一点应引起临床足够重视。

输注速度：4例死于脂肪超载综合征患者，原患疾病为脑出血、肥胖且伴高血脂，经综合治疗，其基础性疾病均有好转，但由于较快输入脂肪乳后4～5 h死亡[4]。因此笔者认为，输注本品时务必严格控制滴速，10%脂肪乳开始10 min内滴速为20滴/min，然后逐渐增加，可用4 h以上输注500 mL；20%脂肪乳开始30 min内滴速同10%，可用8 h以上输注500 mL。输入脂肪乳前应对患者病情作全面综合分析，对于肝肾功能不全、肥胖、高血脂的中风患者，输入脂肪乳应持谨慎态度，必须输注时使用前应检查甘油三酯；严密观察治疗反应，若发现体温升高、呼吸增快、血压升高或降低，应立即停止输入本品。

脂肪乳浓度：脂肪乳在10%浓度时发生ADR的报道最多，这与其临床用量较多、ADR文献报道也相应较多有关，但并不表示10%脂肪乳的ADR发生率高。从史惠卿等[5]对某医院应用脂肪乳的调查来看，30%的脂肪乳ADR发生率最高，20%的次之，10%的最少。因此临床上应用高浓度脂肪乳时，更要警惕发生ADR的可能。

3 体会

3.1 重视ADR的早期症状

表1中前3类ADR（皮肤损害、药物热和变态反应）共33例，出现时间在“用药中”和“0～30 min”27例，说明ADR早期症状应引起医务人员的重视，及时停药、对症处理，以免发展成严重后果。长时间连续用药患者一般易发生肝损害，最短7 d，最长66 d，故提示临床连续用药1周以上最好作脂肪廓清试验及肝功能检查。

3.2 避免中枢神经系统ADR发生

中枢神经系统 ADR 7例（10.00% ），这是由于本品中的乳化剂卵磷脂进入脑内，迅速发生水解释放出胆碱，胆碱在胆碱乙酰化酶催化下生成乙酰胆碱所致。乙酰胆碱是一种中枢兴奋性递质，含量增高可引起兴奋、躁动、谵语等中枢ADR[6]，一般控制滴速或停药后症状即缓解。

3.3 了解基础性疾病，减少罕见或严重ADR发生

统计发现，有1例肺原性心脏病晚期患者由于机体长期缺氧，红细胞增多，血液黏稠度原本就高，加之脂肪乳黏稠，更加重了血液的高凝状态和微循环障碍，使用脂肪乳后代谢产生的脂肪酸造成血管内皮损伤，激活凝血系统诱发DIC，于当晚突发上消化道大出血、休克，经抢救无效死亡[7]。因此，严重肺原性心脏病患者应慎用本品。另有原发性肝癌、肝脏转移癌各1例，肝功能均明显异常，在输注脂肪乳时发生低血糖反应[8]。这是由于晚期肝病患者肝功能严重受损，胰岛素清除能力下降，同时肝糖原储备不足，糖异生能力下降，尤其在空腹饥饿状态时极易导致低血糖发生。因此，建议临床对晚期肝病患者避免直接输注脂肪乳，应与葡萄糖混合静脉滴注，同时输注速度不宜过快。还有1例痛风病史患者，应用脂肪乳先后3次诱发痛风发作。这是由于脂肪乳中的大豆油富含嘌呤，代谢后生成尿酸增多所致，故痛风患者应慎用脂肪乳[9]。

3.4 加强脂肪乳质量监控，提高安全性

脂肪乳在制备、储存过程中若存在或产生较大的乳粒，易被机体误认为外源性异物，引起免疫反应，使ADR发生率增加，因此提高静脉乳剂的药品质量显得尤其重要；另一方面，不同厂家与批号之间的产品也存在安全性方面的质量差异。梅丹等[10]对不同厂家的20%及30%的脂肪乳多种指标进行比较，虽然所测样品均符合目前国家标准，但反映安全性的指标如过氧化物、甲氧基苯胺值、溶血磷脂量等两个厂家之间存在明显差异。不同厂家生产工艺的不同导致安全性指标的差异，有增加本品ADR发生的可能。因此需加强ADR监测与进一步研究，制定统一且更严格的国家标准，切实提高药品质量和安全性，最大限度减少ADR的发生。

[1]徐海凌，孙晓红，刘春晖，等.静脉滴注脂肪乳致皮肤过敏2例[J].齐鲁护理杂志，2004，10（6）：456.

[2]柳翠凤，穆慧敏，王文丽.婴儿静滴脂肪乳引起不良反应的护理1例[J]. 中国实用护理杂志（下旬版），2004，20（7）：77.

[3]国家药典委员会.中华人民共和国药典临床用药须知[M].北京：人民卫生出版社，2005：775.

[4]李成良.静滴脂肪乳治疗脑出血引起脂肪超载综合征致死4例报告[J]. 四川医学，2000，21（9）：816-817.

[5]史惠卿，张丽娜，钟 义.脂肪乳注射液不良反应25例临床调查[J].药物不良反应杂志，2005，7（2）：103-105.

[6]李海涛，单文俊.静滴脂肪乳致神经系统不良反应1例[J].临床军医杂志，2005，33（2）：210.

[7]鲁长胜 .肺心病致 DIC 1例[J]. 中国误诊学杂志，2002，2（3）：477.

[8]李 丽，刘淑梅，李燕红.晚期肝癌患者静脉滴注脂肪乳引起低血糖2例[J]. 河北医药，2005，27（1）：18.

[9]王 飞，韩 意，韩夏等.静脉滴注脂肪乳诱发痛风1例分析[J].中国误诊学杂志，2008，8（13）：3254.

[10]梅 丹，李大魁，赵彬等.两厂家市售脂肪乳注射液的质量评价[J].中国临床营养学杂志，2005，13（2）：103-107.