影像学在肺部感染诊断中的地位

刘士远 谢丽璇

肺部感染一直是威胁人类健康的主要疾病之一,20世纪90年代感染性疾病致死者占全球死亡人数的三分之一,其中肺部感染高居各类感染之首。对于普通人群,肺部感染最主要来源于社区获得性肺炎(community acquired pneumonia,CAP),其次是医院获得性肺炎(hospita1 acquired pneumonia,HAP)。而随着器官移植的广泛开展,肿瘤放化疗技术和免疫抑制剂的普遍应用,以及获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的日益增多,我们正越来越多地面对一个特殊的患者群体——免疫功能低下宿主 (immunocompromised host,ICH),使机遇性肺炎(opportunistic pneumonia,OP)的发病率逐年上升,在肺部感染性疾病中占有的地位也越来越重要。影像学检查对于准确定位,缩小鉴别诊断范围,指导进一步诊治措施的实施及治疗后随访起着关键的作用。放射科医师不仅要熟知肺部感染的影像学征象,也要了解患者的临床背景,包括特殊的流行病学和环境的暴露史、潜在的免疫缺陷类型、免疫抑制状态持续的时间和严重程度以及临床表现进展的速度和方式等,将影像学检查与这些临床背景相结合才能促进诊断的进一步明确。

肺部感染的分类

1.社区获得性肺炎(CAP)

CAP主要来源于门诊患者,是非常重要的公共卫生问题。儿童及老年人(60岁以上)是易感人群,感染率分别为每年15%～30‰和30%～40‰[1,2]。20世纪末WHO和美国的统计资料均显示,CAP在人口死亡顺位中居第 6位,是感染性疾病的首位死因。据1966～1995年122篇英文文献荟萃分析,CAP病原体中肺炎链球菌占65%,非典型病原体占12%(肺炎支原体1%、肺炎衣原体7%、军团菌4%)[3]。近年来随着检测方法的改进,非典型病原体在CAP中的作用逐渐被人们所认识,检出率也有所提高。最新的中国城市成人CAP病原学多中心调查显示,非典型病原体检出率为31.3%,肺炎支原体为最常见的病原体,占20.7%,超过肺炎链球菌(10.3%)[4]。CAP病原的流行与患者自身情况、季节、地域等多方面因素有关,健康者对肺炎支原体及肺炎球菌易感,而重体力劳动者、嗜酒者及慢性病患者则更易感染流感(嗜血)杆菌、金黄色葡萄球菌、革兰阴性杆菌及结核分枝杆菌[5]。近年来SARS(severe acute respiratory syndrome)和甲型H1N1流感的暴发流行也说明了季节性和地域性在诊断CAP中的重要作用。

2.医院获得性肺炎(HAP)

HAP发病率为0.5%～1.0%,在机械通气患者中增加到6%～20%[6,7],居院内感染第1位(占29.5%),病死率也较社区获得性肺炎明显增高,可达50%[8]。HAP的危险因素包括患者低免疫状态、使用制酸剂及组胺阻滞剂、气管插管及机械通气、各种留置导管以及患者长期卧床等。HAP的病原微生物与院外感染有很大的不同,国外报道以革兰阴性杆菌居首位(占50%～70%),前4位为铜绿假单胞菌、克雷伯杆菌、大肠埃希菌、肠杆菌属;革兰阳性球菌次之(占l0%～20%),厌氧菌占10%。国内报道,感染前4位的细菌是假单胞菌、葡萄球菌、克雷伯杆菌和大肠埃希菌。病毒(呼吸道合胞病毒、副流感病毒、流感病毒A)引起的HAP多见于儿童[9]。相对于CAP,HAP的诊断更加困难,首先患者症状、体征往往被基础疾病或所用药物所掩盖,缺少特异性,其次痰标本及支气管灌洗液易被污染而限制了其在病原学诊断中的应用。目前,如何确诊HAP已成为十分棘手的问题,特别是在标本的获取及病原体鉴定的方法上还存在争议。

3.机遇性肺炎(OP)

免疫功能低下宿主(ICH)主要来源于住院患者,而真菌、巨细胞病毒、肺孢子虫是ICH常见的感染病原体。2004年的调查结果表明,真菌感染率为20世纪90年代的2.4倍。2003年北京协和医院统计的侵袭性真菌感染发生率是20世纪90年代的3.6倍。侵袭性真菌病大多发生在有严重基础疾病的患者,预后差,病死率高。念珠菌病病死率可达40%,侵袭性曲菌病可高达50%～100%,粒细胞缺乏患者曲霉感染病死率超过90%,镰刀菌和毛孢子菌感染病死率接近100%[10],远高于一般肺部感染性疾病。ICH可能存在一个或多个环节的免疫缺陷,而不同类型的免疫缺陷及持续时间导致易感病原体有所不同,例如粒细胞减少或缺乏的持续时间小于3周时细菌感染的风险明显增多;大于3周,真菌感染的风险显著增加,而体液免疫缺陷和补体缺乏易发生荚膜菌的感染。因此,了解常见疾病的免疫缺陷环节及易感病原体对肺部阴影的诊断很有帮助。

影像学在诊断中的地位

无论CAP、HAP还是OP,影像学在诊断中都占有核心的地位。胸部影像学图像不仅帮助我们检出或排除肺炎,也为建立病原学的鉴别诊断提供了依据,其次影像学也能辅助其他诊断方法 (穿刺活检等)的实施,并对治疗后的观察提供了有效途径。X线胸片因其低辐射、价廉、普及率高成为肺部感染初步筛查及治疗后随访的首选方法,而CT检查的敏感性及特异性明显优于X线胸片,对于临床高度怀疑肺部感染而胸片正常者,可以选择CT扫描。特别对于免疫抑制患者及早期诊断能明显降低病死率的肺部感染,提倡早期行胸部CT检查。MRI对于肺部结构的分辨率低,目前对肺部感染的诊断价值有限。

1.肺炎的检出与排除

CAP患者主要来源于社区诊所及综合性医院的门急诊病人,对于放射科医师而言,首要任务是检出或排除肺炎的存在。虽然CAP的诊断标准众多,但肺部出现符合感染表现的病灶是诊断必不可少的条件之一[11],美国胸科学会推荐对于怀疑肺部感染的患者必需施行X线胸片检查[12]。虽然存在个体差异,但大部分肺部浸润灶在出现症状12h内就能被胸片检出[13],而患者往往于出现症状数天后才至医院就诊,正处于病灶容易检出的时期,另外对于大多数门诊病人,胸片很少受到基础疾病表现的干扰,因此新发的肺部浸润灶对CAP的诊断具有重要意义,甚至对于有经验的临床医师是诊断CAP的直接依据。

对于怀疑HAP的患者,情况复杂。首先,在症状出现数小时内临床医师就很可能对住院患者进行胸部影像学的检查,但此时肺部病灶还未出现;其次对于免疫抑制患者特别是中性粒细胞减少症患者,病灶被胸片检出的时间有所延迟甚至不出现。Zornoza等[13]对175例革兰阴性杆菌肺部感染的中性粒细胞减少症患者研究显示,70例临床初诊肺炎的患者胸片正常,其中有27例在随访中出现了病灶,但有25例经活检确诊肺部感染的患者在整个随访期间胸片都未出现异常表现。因此放射科医师应特别警惕对于住院患者特别是免疫损害者,初次胸片正常并不能除外肺部感染的存在,应结合其他相关检查进行密切随访。CT特别是薄层CT对肺部细微病灶的显示有很高的敏感性,能比胸片提前5天检出可疑病灶[14],因此早期合理地进行CT检查可让HAP患者得到早期治疗,降低病死率。但值得注意的是,对于有基础疾病的住院患者,肺部感染影像学表现可能受到胸腔积液,肺膨胀不全,肺水肿、出血、梗死,特发性间质性疾病,急性呼吸窘迫综合征(ARDS)等类似征象或伴发征象的干扰,因此结合病史对于诊断的明确十分重要。

2.在病原学鉴别诊断中的作用

微生物学检查是病原学诊断的重要依据。痰涂片或培养是最常应用的方法,涂片发现率最多,占71.8%,有57.7%的患者首先从涂片中找到病原体,但痰标本容易被口腔分泌物污染,并且时间上比较延迟,只有3.2%的患者较早地从痰培养中获得阳性结果。支气管镜及肺穿刺等侵入性活组织检查存在一定的危险性,患者不易接受,特别对于免疫损害患者及凝血功能紊乱等HAP患者的诊断中受到限制。影像学检查特别是薄层螺旋CT扫描作为一种快速、可靠、安全的诊断方法,能够在很大程度上反映不同微生物造成的肺部组织学病理变化,如能对影像学征象进行细致深入的分析(比如病灶的性质、形态、密度、分布等)及归类,结合患者的流行病学、临床表现及实验室检查等资料对缩小病原学鉴别的范围有很大帮助。Levy等[15]对420例CAP患者的影像学及非侵袭性微生物学检查资料研究后发现,90%以上的肺泡浸润灶是由细菌感染引起,而大部分弥漫性间质性或混合性病变是由病毒、非典型细菌或结核感染造成。但是仅通过影像学表现来最终诊断肺部感染的病原体目前还是难以实现,在一个359例成人CAP患者的前瞻性研究中,比较典型细菌性(包括流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、需氧革兰阴性菌等)肺炎与非典型(包括支原体、衣原体)肺炎的影像学、临床及实验室检查资料发现,没有任何指标能可靠地鉴别两组病例[16]。而Reittner等[17]对114例肺炎患者(包括59例免疫抑制者)进行回顾性分析,感染病原体包括细菌、支原体、病毒、真菌和肺孢子虫,发现其中只有肺孢子虫肺炎(PCP)和支原体肺炎有特征性表现,PCP表现为两肺广泛对称性分布的磨玻璃影,支原体肺炎表现为小叶中心结节,HRCT对其他肺炎的鉴别诊断意义有限。影像学检查对肺部感染病原体鉴别的难点来自于:①不同微生物肺部感染的影像学征象有重叠,例如伴有晕征的结节或实变影是侵袭性肺曲霉病的典型表现(图1),但类似征象也可出现于念珠菌病(图2)、卡波西肉瘤和疱疹病毒感染中;②即使是同一种微生物也能造成不同的影像学表现,例如肺部支原体感染有大叶性实变、小叶性实变、弥漫性间质性病变、小叶中心结节、“树芽征”等多种不同的表现;③肺部感染的影像学表现随着患者的免疫状态不同有很大差异,如肺隐球菌病胸部影像学表现可分为以下几种[18]:孤立性块影;单发或多发结节影;单发或多发性斑片状浸润影;弥漫性粟粒影;间质性肺炎型。单发或多发肺结节是最常见的CT征象(91%)(图3),而在免疫抑制患者则以弥漫性、间质性病变为主[19]。因此,要深入了解肺部感染性疾病的影像学特征还需要大量的研究工作来完成。

图1 侵袭性肺曲霉病。CT示右肺下叶结节伴晕征。图2 原位肝移植术后肺部白念珠菌感染。CT表现为两肺弥漫性粟粒结节及散在斑片磨玻璃影。图3 免疫正常者肺隐球菌病。CT表现为两肺下叶胸膜下多发结节。

3.辅助侵入性检查

对于CAP而言,大部分患者通过胸片检查能得到初步诊断并进行治疗,而CT检查及侵入性诊断措施仅针对治疗失败及有严重并发症的患者。相对地,由于HAP特别是机遇性肺炎的病死率高,并且有25%～45%的患者即使通过反复的非侵入性微生物试验仍不能得出病原学诊断,因此支气管肺泡灌洗、刷检及穿刺活检术等侵入性检查的应用更为普遍。CT能指导光导纤维支气管镜检查的路径,并能辅助经胸廓穿刺抽吸术,以安全有效地获得活检标本。虽然对有创性病原学检查的利弊目前还有争议,但痰涂片培养的结果不具有诊断特异性,而80%以上的针吸活组织检查能为肺部感染的确诊提供准确的信息,因此临床医师需要在有创性诊断及经验性治疗间权衡。

4.在预后判断中的应用

影像学检查能实时监测肺部感染治疗后病灶的消散吸收过程,但是否所有肺部感染患者都需要影像学随访目前存在争议,有些能通过患者临床病程的好转反映治疗的有效性,反复进行影像学检查可能有辐射过多和增加治疗成本的问题。因此临床医师应充分把握进行影像学随访的指征及原则。总体来说,大部分肺部感染的浸润灶在发病10～21d内逐渐消散,2/3的CAP患者肺部病灶在3个月内完全消失,而对于老年人,有肺部基础疾病或免疫抑制患者,肺部病灶的完全消失需要6个月或者更长时间。而对于治疗无效的患者,我们应该考虑到以下两种可能性:①治疗不当,运用单一抗生素疗法或者是运用不敏感抗生素都有可能使肺部病灶延迟吸收甚至不吸收;②诊断错误,很多肺部疾病不是由感染造成但是能表现出炎症的病理状态,例如BOOP、嗜酸细胞性肺炎、狼疮性肺炎、结节病、某些恶性肿瘤包括支气管肺泡癌、合并阻塞性炎症的中央型肺癌、淋巴瘤等,这种情况应引起放射科医师的重视并建立完善的鉴别诊断思路。

影像学诊断的前景与展望

由于受到肺组织低质子密度及磁敏感伪影的影响,MRI在肺部成像中的应用受到限制,但是近年来随着技术不断更新及大量研究的开展,MRI已逐步成为肺部疾病诊断的可选择的显像方式之一。Leutner等[20]对机遇性肺炎患者进行T2W FSE成像与CT扫描比较,发现高质量的MR图像能够显示实变、磨玻璃影、结节、网格影、空洞、囊泡等病变,并且和CT图像有很好的相关性。另外,MR图像对坏死性病变结构层次的显示上也独具优势。

近l0年来,分子影像学以惊人的速度发展,国外学者已经应用分子成像对疾病的组织表现型、酶活性及基因表达等方面进行了深入研究,相关研究已经达到细胞、分子甚至基因水平。肺部炎症的分子影像学可以分为以下三方面:局部的炎症介质分子成像;白细胞分子成像(通过直接或间接放射性标记,或者通过葡萄糖利用量作为白细胞活性标记物);通过放射性标记抗生素或抗微生物肽对感染的微生物分子成像。运用不同的示踪物使不同病原体的感染灶特异性地显像可能是肺部感染性疾病早期确诊的最佳途径。在动物模型研究中,已经表明白细胞对炎症反应的游出信号峰值出现在炎症反应2h。在12h后,尽管此时肺部病灶已经存在,游出信号已经回落至基线状态[21]。在另一个独立研究的兔肺炎模型中,Tc标记的白介素-8在2h后摄取量升高[22],这提示在人类可用来探测临床症状不明显的早期急性肺损伤或炎症,可用于早期诊断、治疗和监测治疗反应。中性粒细胞活化的过程是一个需要消耗能量的过程,能量主要来源于糖酵解,中性粒细胞的活化是和葡萄糖摄取量升高相关联的,因此,18F-FDG可以用作PET显像中性粒细胞活化的分子探针。在发生急性肺炎时,无论是人还是动物,与正常肺组织相比,此时肺组织对18F-FDG的摄取率会上升10～40倍[23]。在一个一侧肺部炎症的动物模型中,肺摄取18F-FDG落后于In标记的中性粒细胞显像数个小时,其PET图像峰值出现在感染后15h,此时,白细胞游出信号已经检测不到。这些提示肺部感染后18F-FDG的摄取可以反映中性粒细胞的活化和中性粒细胞的游出,中性粒细胞的活化可能与肺部感染是独立事件,活化是仅仅发生在游出至感染部位之后。近年来,国外学者运用99mTc标记能与细菌或真菌受体特异性结合的配体,如99mTc-IL-8、99mTc-PEG-liposomes、99mTc-HYNIC-IgG 等,能使动物模型及人体的细菌(肺炎球菌,大肠埃希菌,金黄色葡萄球菌)感染灶和真菌(主要是曲霉)感染灶特异性地显像[22,24-26],为感染性疾病无创性病原学诊断提供了新的思路。但目前国内相关研究极少,如能大力开展,相信必能产生深远的临床应用前景。

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