舍曲林治疗阿尔茨海默病伴发焦虑症状的临床研究

郭忠伟金卫东丁艳萍

舍曲林治疗阿尔茨海默病伴发焦虑症状的临床研究

郭忠伟1金卫东1丁艳萍2

目的 观察舍曲林对阿尔茨海默病伴发焦虑症状的临床疗效。方法 将符合标准的60例患者随机分为治疗组和对照组，每组30例，两组均予多奈哌齐基础治疗，治疗组予舍曲林(25～50 mg/d）治疗，观察4周，采用汉密尔顿量表(HAMA）评定疗效，简易智力状态检查(MMSE）评定认知功能，副反应量表(TESS）评价安全性。结果 两组基线HAMA评分无差异，第1周末治疗组HAMA评分低于对照组(治疗组为17.4±3.1，对照组为19.4±2.2，t=4.58，P＜0.01），直至第4周末两组HAMA评分仍有差异(治疗组为11.1±2.6，对照组为16.3±3.7，t=8.03，P＜0.01）。治疗组有5例(16%）出现药物不良反应，对照组为4例(13%），不良反应轻。结论 舍曲林能有效治疗阿尔茨海默病伴发的焦虑症状。

舍曲林 阿尔茨海默病 焦虑 对照研究

焦虑症状在阿尔茨海默病(Alzheimer diSeaSe，AD）患者中发生率较高［1，2］，严重影响照料者和患者的生活质量，也是患者住院的主要原因。由于苯二氮卓艹类药物和三环类抗抑郁药的不良反应，上述药物在痴呆患者中的应用受限［3］。舍曲林属5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI），因有良好的疗效和安全性，已广泛应用于临床。本研究用舍曲林治疗阿尔茨海默病伴发的焦虑症状，旨在观察其在特殊群体中的疗效和安全性。

1 对象与方法

1.1 研究对象

研究对象为2008年6月—2009年6月入住我院老年科的阿尔茨海默病患者。入组标准：①符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版阿尔茨海默病的诊断标准；②汉密尔顿焦虑量表(HAMA）评分＞14分；③年龄60～80岁；④简易智力状态检查(MMSE）评分13～24分；⑤1个月内一直服用多奈哌齐。排除标准：①2周内使用抗精神病药、抗抑郁药治疗；②精神活性物质或非成瘾物质所致焦虑；③环境因素导致的焦虑；④严重躯体疾病或谵妄；⑤血常规、肝肾功能、心电图异常者；⑥缺血指数量表(HIS）＞7分。

1.2 研究方法

共入组60例，用随机数字表法将之随机分为治疗组和对照组，2组均继续多奈哌齐(安理申）治疗(睡前口服5 mg/d）。治疗组患者在入院次日早餐后口服舍曲林，起始剂量25 mg/d，视不良反应在2周内加减，最大剂量为50 mg/d。对照组仅用多奈哌齐。若患者在治疗前4个月一直使用稳定的低剂量的苯二氮卓艹类药物，允许继续原剂量使用。若使用苯二氮卓艹类药物时间不足4个月，则建议可停用，如无法停用，可保持原剂量服用。

分别于治疗前与治疗后的第1、2、4周末评定汉密尔顿焦虑量表(HAMA），于治疗后第1、2、4周末评定副反应量表(TESS），于治疗前与治疗后第4周末评定简易智力状态检查(MMSE），复查血常规、生化常规和心电图。

根据汉密尔顿量表(HAMA）的减分率评定疗效，与基线相比HAMA减分率≥50%有效。由接受过培训的一名主任医师及一名主治医师完成HAMA评定(一致性检验Kappa=0.86）。

治疗组30例，男性17例，女性13例；年龄60～80岁，平均(70.7±5.5）岁；病程1～5年，中位数2.3年，四分位数间距为1.5～3.5年；受教育程度0～ 15年，中位数8年，四分位数间距为5～11年；舍曲林平均剂量为(35.3±3.4）mg/d。对照组30例，男性19例，女性11例；年龄60～80岁，平均(71.1± 5.0）岁；病程1～5年，中位数2.5年，四分位数间距为1.5～3.5年；受教育程度0～15年，中位数8年，四分位数间距为5～11年。2组间性别构成(χ2= 0.28，P=0.79）、年龄(t=1.17，P=0.25）、病程(z =0.23，P=0.82）以及受教育程度(z=0.154，P= 0.88）等差异均无统计学意义。

1.3 统计方法

治疗前后HAMA评分比较采用单因素方差分析，组间比较采用t检验，临床疗效比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 疗效

2.2.1 治疗前后两组HAMA评分比较 治疗第1周末，治疗组患者的HAMA评分较入组时下降(t= 4.53，P＜0.01），随着治疗进展，分值下降越明显，而对照组到第4周末HAMA评分才较入组时下降(t=3.71，P＜0.01）。第1周末起治疗组的HAMA评分低于对照组。见表1。

表1 治疗前后两组HAMA评分比较 ¯x±s，分

2.2.2 两组治疗前后简易智力状态检查(MMSE）评分比较 治疗前治疗组MMSE评分为(16.6±2.8）分，对照组为(16.5±2.7）分，组间差异无统计学意义(t=0.09，P=0.93），治疗后2组MMSE评分分别为(17.3±2.8）分、(17.0±2.9）分，差异也无统计学意义(t=0.72，P=0.48）。

2.2.3 有效率比较 第4周末，治疗组有效24例，无效6例，有效率80%；对照组有效6例，无效24例，有效率20%；两组有效率差异有统计学意义(χ2=21.6，P＜0.01）。

2.2 不良反应

治疗组有5例(16%）出现药物不良作用，恶心2例，便秘1例，腹泻1例，头晕1例；对照组有4例(13%），恶心1例，口干1例，便秘1例，窦性心动过缓1例。治疗后实验室检查无明显变化。

3 讨论

阿尔茨海默病患者不但有认知功能障碍，还常出现精神行为异常(BPSD），其发生率可达20%～90%，焦虑症状的发生率高达60%，上述症状进一步影响生活质量、加重认知功能障碍加重。多奈哌齐能有效治疗BPSD，尤其是对于妄想、脱抑制、易激惹症状疗效明显，但对焦虑症状并无明显改善［4］。虽然HolmeS等［5］报道多奈哌齐能够有效治疗轻中度痴呆伴发的焦虑症状，但要经过12周，起效时间太长，故需要有起效更快的药物有效控制焦虑症状。其实到目前为止，还没有一个药物能够全面有效治疗BPSD，而是要根据“靶症状”选择最合适的药物，如选用抗抑郁剂治疗焦虑症状［6］。舍曲林通过调节5-羟色胺神经递质而发挥抗焦虑作用，与胆碱能受体、肾上腺能受体、组胺受体、γ-氨基丁酸受体及苯二氮卓艹类受体几乎没有明显亲和性，不良反应少［7］。

治疗4周末，舍曲林治疗组焦虑症状缓解的有效率达80%，较黄鑫等［8］研究的结果(90.9%）低，可能痴呆患者伴发的焦虑症状与更复杂的神经递质紊乱有关。但与对照组比较，治疗组取得较好临床疗效。MMSE评分提示舍曲林治疗的患者认知功能没有恶化，这与其他研究结果一致［9］。

SSRI抗抑郁起效要2周，抗焦虑起效更慢，但本临床观察，治疗1周末，舍曲林治疗组HAMA评分较入组时下降，可能因素如下：①神经病理学研究认为AD患者精神行为异常多种神经递质系统(如5-羟色胺、乙酰胆碱、γ-氨基丁酸、去甲肾上腺素）功能异常功密切相关［10］，较焦虑症的神经递质异常更为复杂；②AD的精神和行为紊乱与特定脑区功能的障碍有关，而不只是大脑弥漫性损伤的结果，AD的焦虑症状与顶叶低代谢有关［10，11］，而焦虑症主要是枕叶功能异常，还涉及边缘叶，基底节和前额叶；③存在精神症状的AD患者在黑质中具有较高水平的去甲肾上腺素，5-经色胺(5-HT）水平较低［12］；④目前SSRI作用机制观点如下：SSRI药物能阻断5 -HT再摄取，树突区5-HT因再摄取抑制持续升高，引起5-HT1A低敏，5-HT神经元脱抑制，使更多5-HT释放，然后引起5-HT1D低敏，导致强而持续的5-HT神经传导脱抑制，从而产生抗焦虑作用，故应用SSRI治疗抑郁症焦虑症时，显效时间较慢［13］。基于以上原因，舍曲林治疗痴呆患者的焦虑症状有别于其治疗焦虑症、抑郁症，可推断为：舍曲林作用于伴有焦虑痴呆患者脑特定区域(顶叶），直接作于神经元树突区5-HT1A，阻断5-HT再摄取，使树突区5-HT升高，而产生抗焦虑作用。

本研究治疗组有16%的患者出现不良反应，对照组有13%，主要是消化道症状，但对于伴有焦虑症状的痴呆患者，即便是轻微的不良反应也会降低患者及其家属对治疗的依从性，因此在治疗前给患者及其家属做好充分的解释工作，为了减轻恶心症状，嘱饭后服药，对于出现不良反应的患者及时给与对症处理后症状很快消失，没有因不良反应而脱落。

当然本研究也存在不足之处：①舍曲林与食物同服可使血浆药物浓度增加，故应考虑血药浓度差异，但由于条件限制，在研究中未监测药物浓度。②由于本研究为开放性，护士在查房时也会对患者鼓励、劝说、解释、赞扬等常规心理支持，但由于护士的心理宣教方式存在差异，且对患者有选择性，故可能给本研究带来偏倚。

本研究为开放性，观察时间较短，且病例数少，均为住院患者，故结论尚不能推广到社区患者。

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13 沈渔邨.精神病学.北京：人民卫生出版社，2009.

Study of sertraline in the treatment of anxiety comorbid with Alzheimer's disease

Guo Zhongwei，Jin Weidong，Ding Yanping.Tongde Hospital of Zhejiang Province，Hangzhou 310012

Objective：To evaluate the therapeutic effect of Sertraline in the treatment of anxiety comorbid with AlzheimerˊS diSeaSe(AD）.Methods：Sixty patientS with anxiety comorbid with AD were randomly divided into Sertraline group(Sertraline 25-50 mg/d）or control group for 4 weekS.Donepezil waS uSed in both groupS.Efficacy and adverSe reactionS were evaluated with Hamilton anxiety Scale(HAMA），mini mental State examination(MMSE）and treatment emergent Symptom Scale(TESS）.Results：There waS no difference in Score of HAMA between 2 groupS.But at the end of week 1，the Score of HAMA waS lower in Sertraline group than that in control group(17.4±3.1，19.4±2.2，reSpectively，t=4.58，P＜0.01），until week 4，the difference Still remained(11.1±2.6，16.3±3.7，reSpectively，t=8.03，P＜0.01）.There were 5 patientS(16%）in Sertraline group and 4(13%）in control group who Suffered mild advered reaction Conclusion：Sertraline iS an effective and Safe drug in the treatment of anxiety comorbid with Alzheimer'S diSeaSe.

Sertraline Alzheimer'S diSeaSe Anxiety CaSe-control Study

2009-09-14）

(本文编辑：张红霞）

1.浙江省立同德医院 310012；2.南京军区杭州疗养院 310007。电子信箱guozw1977@yahoo.com.cn