重组人生长激素在慢性肝脏疾病及改善营养代谢中的作用

张雪梅,丁惠国

人生长激素 (hGH)是由脑垂体前叶嗜酸粒细胞分泌的一种单链多肽,由191个氨基酸组成,具有高度的种属特异性。当腺垂体分泌生长激素 (GH)后,主要与肝细胞膜和肝外组织靶细胞 (主要为骨骼肌)膜上生长激素受体 (growth hormone receptor,GHR)相结合,调节肝脏合成与分泌胰岛素样生长因子 -1(insulin like growth factor-1,IGF-1)、GH结合蛋白 (GHBP)、IGF-1结合蛋白、酸不稳定蛋白亚单位 (acid-labile subunit,ALS)等,构成机体所谓的 GHIGFs轴,发挥促进细胞生长和增殖的作用。从人脑垂体提取的 GH临床应用后会出现儿童早脑性痴呆,因而限制了其在临床的继续应用。1986年波耶尔通过基因重组技术成功地合成了与人的 GH结构相同的 191肽 GH,即重组人生长激素(RhGH)。RhGH生理功能与 hGH相似,除了促进物质代谢和组织细胞生长、发育外,还具有促进细胞增殖、分化,调节免疫及代谢等生物学作用[1-2]。以往 RhGH主要用于儿童及成人 GH缺乏的替代治疗以及各种原因引起的矮小症,取得了较好效果。随着对 RhGH的深入研究,目前其临床应用仍在不断的拓展。本文将对 Rh-GH在治疗慢性肝病及改善危重症患者营养代谢方面的作用做一综述。

1 生长激素的作用机制

JAK2/STAT途径,如图 1所示。GH分子上有两个不同的 GHR结合位点,每个位点可结合一个 GHR,故一个 GH分子能结合两个 GHR分子。两个 GHR序贯与 GH结合后,相互作用形成二聚体。然后活化 JAK2,在 JAK2和 GHR的共同作用下,活化 STAT,STAT与受体分离,转移到细胞核内,与其调节基因的启动子内的特殊序列结合,从而激活基因的转录。

2 GH-IGFs轴与肝脏疾病

肝脏是 GH发挥生理作用的主要靶器官,也是 GH-IGFs轴的中枢。GH的合成、分泌与 IGF的合成、分泌是平行的:如 GH缺乏症患者,GH水平低下,其血清 IGF-1水平也降低;相反,GH分泌过多,IGF-1水平也增高[2-3]。但是,研究发现,严重慢性肝病或肝硬化患者血清 GH水平增加,而血清 IGF-1水平降低。其主要机制是水平增加抑制了促甲状腺激素释放素的作用,导致肝细胞 GHR表达减少;胰岛素也有下调 GHR的作用。研究发现,肝硬化患者 IGF-1、胰岛素样生长因子结合蛋白 -3(IGFBP-3)及ALS降低,与肝脏储备功能及肝硬化患者预后有密切关系[4-5],而营养状态是循环和组织中 IGFs系统重要的调节因素。空腹和营养不良情况下,IGF-1水平降低;在进食和营养状态改善后,IGF-1水平恢复正常。由此看出,GH、IGF-1异常与肝脏疾病的发展互为因果关系;GH、IGF-1在肝脏的物质代谢、能量代谢、细胞增殖、免疫调节等方面发挥重要的生物学功能。目前多数学者认为,慢性肝病患者 GH-IGFs轴变化的临床主要表现为:营养不良,门脉高压症,肝血流增加及灌注减少,肝脏储备功能降低,糖、蛋白质及脂肪代谢异常。因此,深入研究慢性肝病、肝硬化患者 GH-IGFs轴变化及其在肝脏疾病发展的重要作用,对于慢性肝病及其并发症的预防、治疗及预后判断具有重要意义。

3 RhGH在慢性肝脏疾病治疗中的应用

图 1 生长激素作用机制的细胞内信号转导途径Figur e 1 The intracellular signating pathway involved of growth hormone

慢性重型肝炎、肝硬化等肝病,由于肝细胞长期、反复破坏,肝组织的细胞结构紊乱,造成肝功能异常,引起血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT)、总胆红素(TBIL)升高,清蛋白 (ALB)降低,凝血酶原活动度 (PTA)下降,导致黄疸、腹腔积液、上消化道出血、肝性脑病、自发性腹膜炎、肝肾综合征及营养不良等并发症,从而增加病死率。有报道慢性肝衰竭患者 6个月的病死率为 60%～90%[6-7]。而对于失代偿期肝硬化及慢性重型肝炎患者的低清蛋白血症,传统疗法以补充血浆或人血清蛋白为主。近年来,较多的报道认为 RhGH治疗肝硬化低清蛋白血症有较好的疗效[8-10]。目前认为 GH对慢性肝病的治疗作用主要包括以下几个方面:增加肝脏对氨基酸的摄取、增加肝细胞蛋白质 mRNA表达,促进蛋白质的合成、克服患者的 GH抵抗现象、促进肝细胞再生。

3.1 RhGH对肝硬化的治疗作用 Donaghy等[10]较早证明肝硬化患者均有重度GH抵抗,GH治疗后 IGF-1、IGFBP-3均有显著增高,而对照组无显著变化,显示 GH治疗能克服肝硬化的 GH抵抗现象,从而显著提高肝硬化患者 IGF-1、IGFBP-3水平,促进蛋白质合成。另外,治疗组平均累积的氮平衡较安慰剂组明显增加,而尿氮排出两组类似,表明 GH治疗可使显著增多的氮储留,提示 GH自身有直接促进蛋白质合成的作用。王松贤等[11]观察了 132例 Child分级 B级的肝硬化患者,给予 RhGH 4 U皮下注射,2周后提示前清蛋白、清蛋白水平较治疗前有明显提高,且于治疗结束 2周、4周后仍高于治疗前水平,说明 RhGH可以增加肝硬化患者的清蛋白合成,改善肝功能,且无明显不良反应。蒋忠胜等[12]也观察了60例失代偿期肝硬化患者,治疗组 30例给予 RhGH 4U皮下注射;对照组 30例用人血清蛋白 10 g治疗;两组其他治疗相同,结果显示治疗组患者在治疗后 1、2、3个月时 Child-Pugh评分均分别低于对照组,说明 RhGH能够改善失代偿期肝硬化患者的肝脏储备功能。

3.2 对慢性重型肝炎及慢性肝衰竭的治疗 有研究将 104例慢性肝衰竭患者随机分为两组,治疗组 56例,每天肌内注射RhGH4.5 U及其他保肝药、抗生素等治疗;对照组 58例只接受保肝药和抗生素等治疗,4周后 RhGH治疗的有效率为87.5%,而对照组仅为 38.1%,RhGH治疗组的血清 IGF-1、IGFBP-3、清蛋白、前清蛋白及胆固醇水平显著提高,而血清GH和胰岛素水平下降,RhGH治疗组患者 2周、1个月、3个月及 6个月的生存率均较对照组有所提高,说明 RhGH的替代治疗能够提高清蛋白水平,从而提高慢性肝衰竭患者的生存率[4,13]。

3.3 对慢性肝炎的治疗作用 慢性肝炎是由多种原因引起的肝脏慢性炎症,伴有肝细胞的坏死及修复。而 GH能促进蛋白质合成,从而促进细胞再生,对肝细胞功能的恢复有调节作用。据报道 GH对四氯化碳引起的肝坏死有明显保护作用,其能维持肝细胞膜和细胞器膜的完整性,减少了膜的破损,从而抑制血清中 AST、ALT、总胆红素和直接胆红素的水平升高[14]。Takahashi等[15]以 1例确诊非酒精性脂肪肝 (NASH)伴高脂血症的成人GH缺乏症 (GHD)患者为研究对象,进行了 6个月的 GH替代治疗,结果显示患者 NASH和血脂异常程度明显改善,氧化应激反应显著减弱,这表明 GH在调节肝脏代谢和氧化还原反应中发挥了重要的作用。

4 RhGH对危重症患者营养代谢的改善作用

4.1 在严重烧伤、创伤及围术期的临床应用 机体处于严重烧伤、创伤及围术期等应激状态时,会出现蛋白质分解加剧、合成减少,表现为严重的负氮平衡,同时伴有免疫力的下降。而 GH能促进合成代谢,抑制分解代谢,刺激蛋白质合成和增加肌纤维的数量,从而促进伤口的愈合,可用于严重的损伤、烧伤、大手术创伤及术后治疗等[16]。研究表明,全身应用 GH可以显著提高伤口愈合。烧伤患者血浆GH升高可以促进伤口愈合,主要是改善再上皮化,增加肉芽组织形成,增加基底膜的覆盖,缩短愈合时间。杨新刚等[17]以 30例严重烧伤患者为研究对象,治疗组每天皮下注射 RhGH,剂量为0.1 mg·kg-1·d-1,共治疗 10 d;对照组用0.9%氯化钠溶液替代 RhGH。动态监测创面愈合时间、住院天数、清蛋白、尿素氮、体质量、免疫球蛋白等多项实验室指标。结果显示 RhGH治疗组的创面愈合时间、住院天数、清蛋白水平均优于对照组。郭燕庆等[18]证实严重多发伤患者在术后 48 h添加 RhGH营养支持可显著改善其营养状况,RhGH在 0.2 U· kg-1· d-1和 0.4 U·kg-1·d-1剂量下应用是安全的。安小虎等[19]选择了外科重大手术后转入重症监护病房 (ICU)且未能按预期停止呼吸机辅助治疗的患者 28例,治疗组予 Rh-GH 4 U,2次/d肌肉注射,连续治疗 7 d;对照组同期接受 ICU治疗,两组患者的其他治疗相同。结果显示 RhGH治疗组共 12例患者停用呼吸机,2例死亡,ICU病死率 14.3%;对照组共 9例患者停用呼吸机,5例死亡,病死率 35.7%。说明RhGH用于重大手术后呼吸衰竭的治疗,可明显减少患者呼吸机治疗的时间,减少患者在 ICU的病死率,提高术后患者营养状态,加快患者康复速度,缩短住院时间。

4.2 对慢性阻塞性肺疾病 (COPD)营养不良的治疗 随着对 COPD的研究深入,人们逐渐认识到 COPD的发病机制和临床特征并不仅仅是肺部炎症和结构的重构,在组织化学和器官功能方面也有变化,是一个全身性疾病[20]。目前,COPD患者的营养问题受到人们普遍关注,20%～60%的 COPD患者并发营养不良[21],且营养不良直接威胁到患者的生存。COPD患者营养不良主要的临床表现是不明原因的体质量减轻,尤其是在重度和慢性呼吸衰竭的患者。营养不良会对 COPD患者产生以下影响:(1)可改变肺泡表面活性物质的稳定性,导致肺泡表面张力增大,容易造成肺泡萎陷。(2)营养不良使呼吸肌贮备下降及易于疲劳,膈肌纤维萎缩、肌原纤维疏松紊乱,线粒体肿胀、空化,肌肉收缩力及持久力下降,从而减少呼吸肌重量,减弱呼吸肌强度。有报道,营养状况确实得到改善的 COPD患者,其肺功能指标也有了显著性改善[22]。所以,为这类患者提供合适的营养支持是治疗中不可缺少的措施之一。国内学者陈敏等[23]将 40例 COPD急性加重期患者随机分成 RhGH组和对照组。均给予抗感染、氧疗、营养支持等。RhGH组在上述治疗基础上加用 RhGH,每晚 1次皮下注射,连续应用 7～10 d。结果显示患者体质指数 (BMI)、肱三头肌皮褶 (TSF)、上肢臂肌围 (MAMC)、总蛋白、清蛋白及瘦素水平均明显升高,说明 RhGH联合营养支持治疗能提高老年 COPD患者营养状态和瘦素水平。其中瘦素水平在 COPD患者中有重要的病理生理作用[22-24],较低的血清瘦素水平可以减少患者脂肪的消耗和能量代谢,纠正能量负平衡状态,对于维持患者一定的体脂量非常有益。吴斌等[25]证明 RhGH能够改善 COPD患者的营养不良,且无明显不良反应。

4.3 对心力衰竭的治疗 心力衰竭是多数心血管疾病的共同结局,其不良预后与恶性肿瘤相当,有报道利用 GH和IGF-1治疗心力衰竭取得一定的阶段性成果,认识到 GH/IGF-1在治疗心力衰竭方面的重要价值[3,26]。GH治疗心力衰竭的作用机制[27-29]:增强心脏功能,保护心肌,对抗心肌细胞凋亡,降低外周血管阻力,提高心肌细胞的能量利用率和机械效率,扩张血容量,降低交感神经活性,增加骨骼肌重量和力量。张晓梅[30]把 26例扩张性心肌病和缺血性心肌病所致的充血性心力衰竭患者随机分为 RhGH治疗组和常规治疗组。前者在常规纠正心力衰竭治疗的基础上,加用 RhGH 4.5 U,隔日腹部皮下注射,共 1个月,结果显示 RhGH治疗组左室舒张末期内径和收缩末期内径显著缩小,左室射血分数明显升高。RhGH组患者还伴随血浆肿瘤坏死因子 -α(TNF-α)水平明显下降,运动耐量也有提高。但 RhGH治疗心力衰竭仍处于研究阶段,需要进行大规模的临床研究以确切了解 RhGH的有效性及安全剂量范围等。

总之,随着人们对 GH认识的不断加深,其在临床上的应用越来越广泛,但RhGH治疗剂量范围、疗程等仍需要进一步研究。

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