个性化药物：基因组学对于健康教育的意义及相关技术

E. William EBOMOYI, Josephine I. EBOMOYI

2003年5月完成的人类基因组学(HGS)的一大收益就是发展了与个性化药物治疗相关的基因组学技术。在美国，错误用药是导致病人非必要死亡的首要因素。而使用基因组学创新仪器发展的个性化药物治疗可以明显减少用药错误，治病救人。个性化药物最终将会为医师、药剂师、专家医师提供更全面有效的治疗方案。另外，还会大幅减少由药物滥用引起的巨额花费。

美国疾病预防与控制中心(CDC, Atlanta, GA)2009年12月31日的数据显示了美国排名最靠前的几种死亡原因：心脏病(631636)；癌症(559888)；中风(脑血管疾病)(137119)；慢性下呼吸道疾病(124583)；事故及意外伤害(121599)；糖尿病(72499)；阿兹海默综合征(72432)；流感及肺炎(56326)；肾炎、肾脏综合征及其他肾脏病变(45344)；败血症(24234)[1]。但约翰霍普金斯大学公共健康和医学学院健康政策管理和儿科部(Baltimore, MD)的著名教授Barbara Starfield又扩展罗列了其他一些死亡原因：每年有7000人死于非必要手术，20000人死于其他医院失误，80000人死于院内感染，106000人死于合理的处方治疗药物的副作用[2]。如果在医学上把这些由治疗引发的死亡归类的话可在死亡原因上排第三位，仅次于癌症。

鉴于医院感染和治疗失当引起的非必要死亡，本文将介绍：相关的基因组学技术用于个性化治疗心血管疾病(CVD)；通过合适的个性化药物治疗避免或降低用药错误引起的病人不必要死亡；个性化药物与一般的临床健康管理融合的策略。

1 个性化药物中的基因组学技术

在分子遗传学中，Watson和Crick[3,4]在其他杰出科学家(如Venter[5]和Collins[6])工作的基础上发现了DNA的结构，为人类基因组学测序汇集了大家的智慧。人类基因组测序的完成凝聚了全世界众多科学工作者的努力，具有里程碑式的意义。

在个性化药物的研究中发展了许多有助于提高其疗效的新技术，如Roche Diagnostics Corp. (Branford,CT)生产的454基因测序仪，以及色谱和电泳、基因扩增、毛细管分析、PCR测试、微阵列测序和等电聚焦等技术。这些最新的科学方法和化学信息学技术有助于医生透过疾病表象获取病人分子水平的个体的差异信息，进而制定有针对性的治疗方案[7]。

DNA Vision (Charleroi, Belgium)[8]开发了基于新一代FLX测序系统(Roche)的升级技术集成包，包括基因鸟枪法测序、转录分析、环境基因组学和环境转录组学。Ebomoyi和Srinivasan[9]提供了一份目前用于提高个性化药物分发的最新技术的清单。

2 心血管病人个性化治疗中的药物基因组学

研究者将个体对药物治疗的反应定义为药物基因组学。美国能源部(DOE)[10]称其改变了原来的“一招通吃天下”的模式。这一令人信服的原理满足药物科学家、研究者以及流行病学家将个体对药物的反应和DNA关联起来，并找出适合特定人群的特定药物。因此，药物基因组学就是结合基因组学和药理学的学科。

2003年3月，当人类基因组测序完成后，美国能源部和国家健康学会(Bethesda, MD)警告医药从业者和其他供应者每年有100000患者死于药物的副作用，尽管那些药物可能对其他患者是有效的。另外还有220万患者由于其他类似的药物治疗的不当而遭受痛苦[10]。基因组学研究的研究成果显示基因水平上DNA的不同将引起不同的药物代谢生化过程，并在一个病人对某种特殊药物的反应中起重要作用，特别是细胞色素P450多基因家族。另外，由这些基因控制的酶与多数治疗心血管疾病、精神和神经问题的药物代谢有关。Arnett等[11]在美国心脏联合会(AHA)科学声明中强调了基因组学与心血管疾病的预防和治疗的相关性。

药物基因组学的好处在于1)掌握酶的功能，这关系到病人对药物的反应以及药物的用量；2)丰富的基因组学数据和技术能够推动药物更快的发展，使其更廉价，药效更针对患者的需求；3)药物基因组学将促进临床治疗的设计来实现更为合理的商品化药物[10]。

3 心血管疾病的个性化药物/治疗以防止血栓发生

个性化药物的卓越发展凝聚了包括内科医生、药物学家、基因学家、药剂师、流行病学家和生物学家在实验室分析和临床实践中的共同努力。这个团队不仅查阅了大量药物代谢动力学、药效学以及药物基因学方面的文献，还考察了涉及药物代谢的基因对药效的影响。在充分掌握病人个体状况的条件下，通过健康顾问可以实现个性化药物中药物的管理[11]。

4 Warfarin

Warfarin sodium (商标名, Coumadin®, Bristol-Myers Squibb, New York, NY)是一种最常见的抗凝血处方药，用于治疗和预防血栓相关疾病。在美国，有多于3千万人通过处方服用该药。服用Warfarin具有混合治疗的好处[11]。

该药物用于防治深层静脉血栓、肺部栓塞、伴随心率失常(心房纤维化颤动)的血液凝块、人造心血管移植引发的血液凝块以及复发性心肌梗死[12]。作为HGS和药物基因组学研究突破的一项成果，如今医生可以根据国际标准比例(INR)来评判病人血液凝块的倾向从而给出该病人特定的Warfarin用药剂量。如果这个INR标准定得过高，就会有出血的风险，如果定得太低，药物的剂量就不够发挥抗凝血的作用。临床可以接受的病人血液中Warfarin剂量为2～3[13]。参考这些临床数据和其他基因组学信息，用药剂量被调整到最佳疗效。药物基因组学被用于指导正确的用药剂量。

一般通过经常测量血液的INR指数来调控精确的Warfarin用药量。在美国中西部的许多医院，每周去诊所来管理此药的用量是强制性的。一旦正确的用药剂量被确定，对临床医生在治疗病人血液凝块疾病方面将大有裨益。到目前为止，不恰当的用药量导致了严重的副作用和出血，这通常是致使用药错误非必要死亡的原因。

FDA不仅强调Warfarin的用药水平可以部分的由基因条件决定，并且宣布批准Coumadin作为一种血液稀释剂商标。Coumadin的使用需要分析基因VKORCI和CYP2C9的变化[14]。许多上年纪的白种人在使用Warfarin时容易出现瘀伤，而有非洲血统的病人则不会出现这种情况。

5 健康教育

目前去Coumadin门诊就医以防治血栓的病人越来越多。这种药物必须有内科医生指导服用，剂量在5-mg或7.5- mg间选择。维生素K有助于血栓的形成，因此这些病人必须监测富含维生素K的食物的食用量[11]。一些油、酒和绿茶会影响Warfarin在体内的疗效。表1中所列的食物富含维生素K；为了保证Warfarin的疗效，病人每天摄入的以上食物应该严格控制在相同水平。如果病人存在出血、疼痛、肿胀、不适、不明原因的瘀青、粉红或棕色尿液、喀血、呕吐等症状，必须立即告知其健康顾问。

6 基因药物的综合应用

在美国医院中，将基因药物与传统药物或者病人治疗相结合的实验需要一步步地改革而不是“一步式”的革命。这需要医院管理者、内科医生、其他供药者以及医院股东的共同努力。他们得感谢基因科学所带来的各种好处：药物基因组学可以大大降低用药错误，避免内科医生由于玩忽职守所犯的错误，消除由医院和医生治疗不当而引起的疾病，控制医疗保健。药物基因组学可以提供完整的多方面的治疗和基于基因组研究的医疗管理方案。最新科技发展衍生出来的新知识有助于提高对病人的治疗水平，并且促进制药公司水平提高。基因药物可以在健康保障系统中恢复病人的信心。

为了成为合格的基因药物从业者，其药物学课程不仅要包括孟德尔疾病、畸形学、染色体疾病、遗传代谢疾病以及像心血管疾病这样的多基因复杂疾病，还应该包括其他一些学科如流行病学、基因组学、遗传药理学、生物信息学、伦理学和现象学。

基因组学工作者的努力应该获得相应的报酬，因为他们帮助医院管理者整合了已有的一些与基因相关的医疗。Coumadin门诊就是一个很好的例子。基因组药物的管理者们必须在现有的医药体系中逐步而专业地分配关键的医疗机构，从而能够让基因组技术更有助于医疗水平的提高。

[1]Centers for Disease Control and Prevention, U.S. Mortality 2006, National Center for Health Statistics, CDC, 2009; www.howtolivelongerlife.com/2009/07/Leading-causes-of-deathin-us.html; retrieved Mar 2.

[2]Starfield B. Doctors are the third leading cause of death in the U.S., causing 250,000 deaths every year; www.alkalizeforhealth.net;pp 1-10; retrieved Aug 7, 2009.

[3]Watson J D. A Passion for DNA. In Genes, Genomes and Society; Cold Spring Harbor Laboratory Press: New York, NY,2000.

[4]Watson J D. The Secret of Life; Alfred A. Knopf: New York,NY, 2003; pp 35-165.

[5]Venter J C, Adams M D, Myer E M, et al. The sequence of human genome. Science, Feb 16, 2001, 291(5507): 1304, 1-38.

[6]Collins F. Results of human genome research will challenge,help family physicians; www.aafp.org/fpr/981100fr/2.html;retrieved Feb 15, 2010.

[7]Ebomoyi E W. Genomic disparities and challenges in the utilization of national Medicare and Medicaid programs for predictive and personalized medical services. Am Biotech Lab, 2009, 27(6): 22-7.

[8]DNA sequencing by DNAVision; retrieved Feb 15, 2010;www.dnavision.be/contrast_Research/DNA_sequencing.php.

[9]Ebomoyi E W, Srinivasan S. Innovations in capacity building in genomic technology in the United States. Int J Medical,Eng. Informatics, Mar 2009, 1(2): 210-26.

[10]United States Department of Energy; Office of Science Genomics and Its Impact on Science and Society. The Human Genome Project and Beyond. Oak Ridge National Laboratory:Oak Ridge, TN, Feb 2004; p 6.

[11]Arnett D K, Baird A E, Barkley R A, Basson C T, Boerwinkle E, Ganesh S K, Herrington D M, Hong Y, Jaquish C, McDermott M S, O’Donnell C J. Relevance of genetics and genomics for prevention and treatment of cardiovascular disease. A scientific statement from the American Heart Association Council on epidemiology and prevention, the Stroke Council, and the Functional Genomics and Translational Biology Interdisciplinary Working Group. Circulation, 2007, 115: 2878-901.

[12]Carlquist J F, Home B D, Muhlestein J B, Lappe D L, Whiting B M, Kolek M J, Clarke J L, Anderson J L. Genotypes of the cytochrome p450 isoform, CYP2C9, and vitamin K epoxide reductase complex subunit 1 conjointly determine stable warfarin dose: a prospective study. J Thrombolysis, Dec 22, 2006, 3: 191-7.

[13]Bristol-Myers Squibb. Understanding your Coumadin therapy.Princeton, NJ, 2010; pp 1-13 and 14-27.

[14]www.fda.gov//bbs/topicsnews/2007/new01684.html; retrieved Feb 15, 2010.