90例药物性肝病的临床特征分析

卢璐 石虹 张顺财

(复旦大学附属中山医院消化内科,上海 200032)

药物性肝病(drug-induced liver disease,DILD)是指药物本身或其代谢产物通过直接毒性作用或免疫机制引起的肝脏损害。它既可以发生于无肝病史的健康者,也可发生于原有严重肝病的患者。目前,药物性肝病涉及约1000种药物,占临床肝炎患者的10%,在50岁以上患者中的比例超过40%,美国15%～25%的暴发性肝衰竭由药物不良反应引起,其病死率可高达50%[1]。因此,药物性肝病越来越引起医务工作者的重视。本文对2006年1月-2009年6月,在复旦大学附属中山医院诊断为药物性肝病住院病例的临床资料进行回顾分析,探讨其病因、临床特点、病理表现、诊断及预后等。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2006年1月-2009年6月在复旦大学附属中山医院按国内现行通用诊断标准诊断为药物性肝病的住院患者共90例,其中男性35例(38.9%),女性 55例(61.1%);年龄13～81岁,平均年龄51.1±15.8岁。

DILD国内现行通用诊断标准[2]:①用药后1～4周内(或更长时间)出现肝内淤胆或肝细胞损害的临床表现;②初发症状主要为发热、皮疹、瘙痒等肝外表现;③发病初期,外周血嗜酸性粒细胞增高(＞6%)或白细胞增多;④淋巴母细胞转化试验或巨噬细胞移动抑制试验阳性;⑤各型病毒性肝炎的血清学标志均阴性,并排除其他引起肝功能异常的因素;⑥偶然再次给药又发生肝损害;⑦有肝内胆汁淤积或肝实质细胞损害的实验室和病理征象。凡具备上述第1项,加上2～7项中的任何2项,即可诊断为药物性肝病。本研究中90例病例均符合上述诊断标准。

1.2 研究方法 采用回顾性研究方法,记录患者性别 、年龄 、用药史 、既往史 、症状 、体征 、基础疾病 、血常规、肝功能、肝炎病毒标志物、自身抗体、B超、肝脏病理、治疗及转归。

临床分型参照医学科学国际组织委员会(CIOMS)推荐的药物性肝损害分型标准[3]。肝脏检查异常定义为丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)或总胆红素(TB)升高介于正常上限(ULN)的1～2倍。肝损伤定义为 ALT或结合胆红素(CB)＞2ULN,或AST、ALP、TB均升高,且其中至少1项＞2ULN。肝损伤分为3型:肝细胞损伤型:仅ALT＞2×ULN或R(ALT/ALP)≥5;胆汁淤积型:仅 ALP＞2×ULN或R≤2;混合型定义为ALT＞2×ULN,且ALP升高,且2＜R＜5。

根据Maria诊断量表[4]进行重新评价。

1.3 疗效评定标准[5]

①治愈:临床症状、体征完全消失或明显改善,胆红素、丙氨酸氨基转移酶、γ-谷氨酰转移酶、碱性磷酸酶等肝功能指标降至正常范围;②好转:临床症状好转,肝功能指标较治疗前下降50%以上;③未愈:症状体征无改善,肝功能指标改善不明显或病情加重;④死亡。

2 结 果

2.1 引起药物性肝病的药物及构成比 本组病例中引起药物性肝病的药物及构成比见表1。引起DILD可疑的中药及中成药包括:雷公藤、荆芥、何首乌、土三七、蜈蚣、艾叶、川楝子、壮骨关节丸、痔血胶囊、金乌骨通胶囊等;抗微生物药物包括:抗结核药物、左氧氟沙星、克林霉素、灰黄霉素、甲硝唑、复方磺胺甲恶唑、头孢西丁、阿昔洛韦、利巴韦林、伊曲康唑(其中抗结核药物引起DILD 4例);非甾体类消炎药包括:安乃近、对乙酰氨基酚、双分伪麻片和(或)美扑伪麻片、复方氨酚烷胺;治内分泌疾病药物包括他巴唑、丙基硫氧嘧啶、优甲乐、二甲双胍;HMG-CoA还原酶抑制剂包括:阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀;其他药物包括:氯仿、甲醛、别嘌呤醇、富露施、干扰素。7例引起DILD的具体药物不详。

表1 90例药物性肝病患者致药物性肝病的药物构成

2.2 出现药物性肝病的时间 本组患者在用药后4周内发病者占55.5%,4周以后发病者占26.6%,17.8%的患者用药至发病间隔时间不详。90例患者用药至出现DILD的时间为1d～4年,用药至出现DILD的时间在3个月以内者占75.8%。

90例患者中,停用药物后出现药物性肝病者共13例,停药后间隔时间＜7 d 5例(38.5%),8～15 d 3例(23.1%),16～30 d 2例(15.4%),＞30 d 2例(15.4%),间隔时间不详1例。

2.3 药物性肝病的临床表现 本组药物性肝病患者的临床表现主要为黄疸46例(51.1%)、纳差41例(45.6%)、乏力40例(44.4%)、中上腹不适31例(34.4%)、发热 25例(27.8%)、恶心 23例(25.6%)、呕吐 15例(16.7%)、皮肤瘙痒 13例(14.4%)、皮疹9例(10.0%),10例患者(11.1%)无任何自觉症状。

2.4 实验室检查 90例患者的肝功能检查:85例(94.5%)谷丙转氨酶升高,最高达3027 U◦L-1;81例(90.0%)谷草转氨酶升高,最高达2429 U◦L-1;79例(87.8%)碱性磷酸酶升高,最高达899 U◦L-1;81例(90.0%)总胆红素升高,最高达 632μmol◦L-1;81例(90.0%)直接胆红素升高,最高达451μmol◦L-1。90例药物性肝病患者中,共有 12例(13.3%)嗜酸性粒细胞＞6%。

2.5 药物性肝病临床分型 90例药物性肝病患者,肝脏检查异常 6例,占 6.7%;肝损伤84例,其中肝细胞损伤型34例(占37.8%),胆汁淤积型33例(占36.7%),混合型17例(占18.9%)。

2.6 病理表现 14例患者住院期间接受了肝活组织病理组织学检查。其中 3例为中药引起的DILD。1例患者服用的中药为:金毛狗脊、乌梢蛇、葛根、淫羊藿、土牛膝、土党参、姜黄、威灵仙、补骨脂、山海棠、独一味。其肝脏病理表现:门管区轻微水肿,少许淋巴细胞浸润,肝小叶内肝细胞点灶状坏死伴毛细胆管淤胆,胆栓形成,伴个别肝细胞微泡性脂肪变,未见明显嗜酸性粒细胞浸润,小叶中央静脉周围纤维化。另2例所服中药的具体成分不详。1例病理表现为:肝小叶中散在肝细胞水样变性,肝细胞及毛细胆管胆栓形成,部分肝细胞嗜酸性变,散在单个肝细胞坏死及中性粒细胞浸润,未见肝细胞脂肪变性,汇管区炎症细胞较明显,主要为中性粒细胞及淋巴细胞,小胆管轻度增生,上皮肿胀,可见炎症细胞浸润破坏胆管,胆管内未见胆汁淤积。另1例可见到肝细胞多个点状坏死及菊形团样结构。汇管区见中度炎症伴界面性肝炎,酶标示胆管数量未减少,网染示门管区纤维组织轻度增生。

本组病例中其他药物引起的DILD患者的肝组织病理表现如下。复方磺胺甲恶唑联合克林霉素:肝小叶内肝细胞较多点灶状坏死及胆汁淤积,肝窦内亦可见淋巴细胞及中性粒细胞浸润,Kupffer细胞增生。汇管区水肿,较多中性粒细胞及嗜酸粒细胞浸润。左氧氟沙星联合头孢吡肟:部分肝细胞脂肪变以小泡性为主,伴个别点状坏死,坏死灶内可见嗜伊红白细胞浸润,门管区无炎症反应。富露施:肝细胞脂肪变性,散在少数单个肝坏死,肝细胞浊肿,散在少数中粒细胞浸润,未见到胆栓形成。卡马西平:肝细胞浊肿,灶性区气球样变,肝细胞明显淤胆,毛细胆管内胆栓不明显,散在点状及单个肝细胞坏死,未见肝细胞嗜酸性变、嗜酸性小体及毛玻璃样肝细胞。肝细胞脂肪变性不明显,汇管区纤维组织及胆小管不增生,淋巴细胞浸润不明显。非甾体类消炎药:小叶内散在点状坏死,门管区中度炎症,肝界板破坏形成碎屑样坏死,网染和Masson显示门管区星芒状纤维化。氯仿:肝细胞弥漫性水样变性。甲醛:肝细胞散在脂肪变性,伴泡沫状肝细胞形成,部分肝细胞质内胆汁淤积,个别毛细胆管扩张伴胆栓形成,肝索内偶见凋亡小体形成,门管区少许炎症细胞浸润。

2.7 过敏史及合并其他肝病 19例患者既往有药物、食物过敏史或过敏性疾病史。对患者基础疾病的调查及相关实验室检查发现:18例患者合并其他肝病,其中合并乙肝5例,血吸虫肝病1例,脂肪肝13例,肝血管瘤1例,肝硬化 3例。

2.8 根据Maria标准的再评价 对所有90例患者按照Maria评分再评价,结果确定为药物性肝病者0例,可能性大者 4例(4.4%),有可能者 19例(21.1%),可能性小者54例(60%),可除外药物性肝病者13例(14.4%)。

2.9 治疗及预后 患者住院后,停用有关或可疑药物,并给予保肝药物治疗,平均住院时间为20.7±13.1d,治愈9 例(10.0%),好转 77例(85.6%),未愈4例(4.4%),死亡 0例(0.0%)。

3 讨 论

肝脏是药物代谢的重要器官。药物通过肝细胞光面内质网上微粒体内的药物代谢酶以及胞质中还原型辅酶II(NAPDH)作用,形成相应的中间代谢产物,再与葡糖糖醛酸或其他氨基酸结合形成最终代谢产物,而排出体外。肝脏也是药物损伤的主要靶器官。药物性肝病可分为可预测性和不可预测性两种,前者主要是药物的直接毒性作用所致。后者可以分为代谢异常和过敏反应两类,即为代谢特异体质(metabolic idiosyncrasy)和过敏特异体质(hypersensitive idiosyncrasy)。越来越多的证据表明,特异体质与个体的细胞色素P450(CYP)遗传多态性密切相关,表现出药物代谢的各种表型[6]。

药物性肝病临床表现多样,缺乏特异性的实验室检查,容易造成误诊和漏诊。目前对药物性肝病的诊断尚无统一标准,Maria评分表虽然简单易行,但对长潜伏期药物反应、胆汁淤积型肝损伤,以及停药后演变为慢性者或死亡病例的评价尚嫌不足。本文13例Maria评分6分以下的患者,其中7例服用中药。本组病例中,中药(38.9%)为导致DILD最常见的药物类型。很多无肝损伤报道的中药实际具有肝脏毒性,且不恰当的配伍也会使多味中药的终产物具有肝脏毒性,而Maria评分对这些情况无法计分评价。除此之外,我国乙肝患者较多,而Maria评分对存在“可疑其他原因”这一项的评分为-3分,因此,Maria标准对合并乙肝等肝脏基础疾病的药物性肝病评价也往往不足。

肝活检并非诊断诊断药物性肝病的常规检测项目,而只是一种附加的诊断方法。在临床鉴别诊断较困难时,可行肝活检明确诊断,并对肝毒性的严重程度进行分级[7]。药物性肝病可引起所有类型的肝损伤病理变化,肝内所有细胞均可受到药物影响。病理改变可表现为急性肝炎型、急性肝内胆汁淤积型、脂肪肝型、混合型;慢性肝炎型、肝硬化型、慢性肝内胆汁淤积、脂肪肝、肝血管病变、肝肿瘤、肝肉芽肿等病变[2]。

为了不断提高我国对药物性肝病的防治水平,应从以下方面着手:(1)掌握用药指征、合理用药是减少药物性肝病的主要措施。(2)建立药物性肝病的报告制度,特别是中药引起药物性肝病的数据库的建立刻不容缓。(3)在建立数据库的基础上,逐步建立适合我国国情的有效的DILD诊断体系。(4)对诊断不明确的肝功能异常的患者,应争取行肝穿刺检查以明确诊断。(5)在临床用药过程中,应密切监测患者肝功能指标的变化,及时发现可能发生的药物性肝病,一旦发现立即停用可疑药物并积极治疗。(6)对已发生过药物性肝病的患者,应避免再次应用相同药物。

1 陈成伟,主编.药物与中毒性肝病[M].上海:上海科学技术出版社,2002:3-5.

2 王吉耀,主编.现代肝病诊断与治疗[M].上海:复旦大学出版社,2007:176-196.

3 Benichou C.Criteria of drug-induced liver disorders.Report of an international consensus meeting[J].J Hepatol,1990,11(2):272-276.

4 Maria VA,Victo rino RM.Development and validation of a clinical scale for the diagnosis of drug-induced hepatitis[J].Hepatology,1997,26(3):664-669.

5 朱斌,章福彬,刘卫,等.药物性肝损害88例临床分析[J].实用肝脏病杂志,2008,11(6):396-397.

6 陈成伟.药物性肝病的发病机制和诊治[J].肝脏,2007,12(4):297-302.

7 Kleiner DE.The pathology of drug-induced liver injury[J].Semin Liver Dis,2009,29(4):364-372.