克拉霉素联合沙美特罗/氟替卡松治疗支气管哮喘的随机对照研究

胡志雄 周海英 张熙 余竹元

(1.复旦大学附属金山医院呼吸内科,上海 200540;2.复旦大学附属中山医院,上海 200032)

支气管哮喘(简称哮喘)是由多种细胞,包括气道的炎性细胞和结构细胞(如嗜酸粒细胞、肥大细胞、气道上皮细胞等)和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。哮喘发病的危险因素包括宿主因素(遗传因素)和环境因素两个方面。近年来有学者[1]认为,部分哮喘与肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae,Cpn)感染有关,Agarwal等[2]报道哮喘患者的血清Cpn-IgG阳性率可达80%,Oshima等[3]认为急性支气管炎及支气管哮喘的发作或加重与Cpn感染密切相关。本研究用克拉霉素联合沙美特罗/氟替卡松治疗支气管哮喘取得较好的疗效。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2003年7月—2009年5月来院就医符合入选条件的哮喘患者100例。患者的诊断及病情严重程度的分级符合《支气管哮喘防治指南》[4]制定的诊断标准,基线评估包括病史、体检、X线胸片、呼吸功能检查(呼气流速指标)、哮喘症状控制评分。所有患者签署知情同意书。入选患者按照随机数字表法随机分为两组:(1)吸入沙美特罗/氟替卡松(salmeterol/fluticasone)(SF)组,(2)吸入沙美特罗/氟替卡松联合服用克拉霉素(clarithromycin)(SFC)组。两组资料具有同质性可比较,两组的性别、年龄、肺功能等差异均无统计学意义(P＞0.05)(表1)。

表1 两组支气管哮喘患者的临床资料(例)

1.2 试验设计 SF组50例(男性33例,女性17例),吸入沙美特罗/氟替卡松(50/250μg),每日 2次[5]。SFC组 50例(男性 34例,女性 16例),吸入沙美特罗/氟替卡松(50/250μg),每日2次,同时口服克拉霉素15 mg◦kg-1◦d-1,每日2次,10 d为1个疗程[6]。所有患者如有必要可继续用与治疗哮喘或改善肺功能无关的药物。试验前2周内不再用β受体激动剂(LABA)和激素吸入治疗。急性发作2周随访1次,病情稳定后1～3个月随访1次,每次行哮喘控制测试表(ACT)评价,根据控制水平及时调整治疗级别。初始治疗症状显著改善,最大呼气流速值(PEF)或第1秒用力呼气容积(FEV1)占预计值%恢复到个人最佳值60%以上者,PEF或FEV1为40%～60%者也可在监护下回到家庭或社区继续治疗。

1.3 观测指标和疗效评价标准 在正式服药前后测量FEV1及其占预计值的百分数(%FEV1),用力呼气量(FVC),吸药前后FEV1变易率,每次检查前4 h不得使用LABA和激素。记录整个实验过程患者昼夜症状分数,夜间憋醒次数等。用显著控制测试表(ACT)来评估哮喘控制水平[4]:ACT通过回答有关哮喘症状和生活质量5个问题的评分进行综合判断,25分为控制、20～24分为部分控制、19分以下为未控制。疗效评价标准分4级评定[7]。临床控制:哮喘症状完全缓解,即使偶有轻度发作,不需用药轻,FEV1(或 PEF)增加 25%～35%,或治疗后FEV1(或PEF)达到预计值的60%～79%,PEF昼夜波动率＜20,β受体激动剂用量减少到原来的1/3;改善:哮喘症状有所减轻,FEV1(或PEF)增加15%～24%,β受体激动剂用量减少到原来的1/2;无效:临床症状和FEV1(或PEF)测定值无改善或反而加重。

1.4 实验室检查 患者住院第1天和治疗结束后第2天均采集空腹血,用胶乳增强免疫比浊法检测血清中高敏C-反应蛋白(hs-CRP)浓度,用微量免疫荧光法(MIF)检测肺炎衣原体抗体Cpn-IgA、Cpn-IgG和Cpn-IgM。hs-CRP浓度在3.3 mg◦L-1以上为异常[8]。

1.5 统计学处理 采用Stata 10.0软件进行统计分析。正态分布计量资料以平均数±标准差()来描述,治疗前后采用配对t检验,计数资料行χ2检验,P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组治疗前后临床症状计分和肺功能的变化两组治疗后临床症状计分和肺功能均比治疗前有显著改善,每组均有显著差异(P＜0.05),而且SFC组的疗效更好(表2)。

2.2 两组治疗前后Cpn感染标记物及hs-CRP的变化 SF组治疗前后Cpn-IgA(+)、Cpn-IgG(+)和Cpn-IgM(+)的病例数变化的差异均无统计学意义(P＞0.05);SFC组治疗前后Cpn-IgA(+)、Cpn-IgG(+)和Cpn-IgM(+)的病例数变化均具有显著差异(P＜0.01)。治疗后 SFC组与 SF组,Cpn-IgA(+)、Cpn-IgG(+)的例数组间比较具有显著差异(P＜0.05),Cpn-IgM(+)例数的组间比较的差异无统计学意义。两组治疗前后的hs-CRP水平变化均有显著差异,分别为 P＜0.01和 P＜0.001(表3)。治疗后hs-CRP水平SFC组与SF组之间比较有显著差异(P＜0.0001)。

2.3 两组治疗后的有效率 SF组哮喘患者的临床控制率达 30%,显著改善率为 48%,总有效率为78%;SFC组临床控制率达34%,显著改善率为50%,总有效率为84%;治疗后的总有效率两组之间无显著差异(P＞0.05)。根据回到家庭或社区继续治疗的标准,经治疗后SF组有16例,SFC组有23例回到家庭治疗,两组之间差异有统计学意义(P＜0.05),见表 4。

表2 两组治疗前后临床症状计分和肺功能的变化()

表2 两组治疗前后临床症状计分和肺功能的变化()

注:①PEFR为患者晨起最大呼气流速;②ACT为哮喘控制测试

ACT计分PEFR(L◦min-1)FEV1(L)FEV1/FVC(%)组别 例数P值P值P值P值治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后SF 50 18±5 20±2 0.01 161±81 339±98 0.001 0.75±0.271.18±0.47 0.001 58±762±10 0.023 SFC 50 17±8 20±1 0.01 167±78 330±99 0.001 0.79±0.381.21±0.38 0.001 57±1065±12 0.001

表3 两组治疗前后Cpn感染标记物及hs-CRP的变化

表4 两组总有效率比较

3 讨 论

哮喘的病理基础是气道慢性变应性炎症,并对外界刺激很敏感,支气管收缩及气道炎症是哮喘的两个病理特征。因此,在治疗支气管哮喘时,不能只重视舒张支气管,而应同时重视抗炎和降低气道反应性的治疗。目前治疗哮喘最有效的联合用药是吸入糖皮质激素(ICS)和长效β受体激动剂(LABA)。这两种药物的联合应用既可以改善气道收缩,又可以治疗气道炎症。但是在严重哮喘患者中ICS抗炎作用不明显,而LABA的加入可以加强ICS的抗炎作用。两者联用可以增加ICS治疗中等和严重哮喘中的疗效。因此在哮喘患者中不推荐LABA或ICS单一用药,因为单一用药增加哮喘相关事件,包括死亡的危险,而ICS和LABA联合应用就很少见到此类事件发生[9]。本研究应用的氟替卡松属ICS,沙美特罗属LABA。因此沙美特罗与氟替卡松联合治疗支气管哮喘能显著改善患者的临床症状和肺功能。同时根据哮喘患者肺炎衣原体感染率较高的情况,本研究用克拉霉素与沙美特罗/氟替卡松的三联组合治疗哮喘,结果表明它们可以起到正协同作用,对肺功能及炎症的改善优于应用这两种药物组合方案。克拉霉素能有效地抑制哮喘的两种病理特征:气道高反应性和炎症。其治疗哮喘的疗效归功于它的抗炎症和免疫调节活性。它不仅且具抗菌活性,还可减少外源性皮质激素类的应用,有助于减少对激素的依赖[10]。从临床症状计分和肺功能的变化来看,SFC组和SF组的疗效相似,两组治疗后均比治疗前有显著改善,在FEV1/FVC(%)变化上,SFC组的效果更优于SF组。从治疗总效果来看,两组的临床疗效和安全性均相似。三联组合用药的患者中几乎无一例症状加重,而且临床症状、肺功能及炎症改善更明显,因此SFC组回到家庭治疗的患者多于SF组,两组之间差异有统计学意义。

三联组合用药尤其对伴有肺炎衣原体感染的哮喘患者很有益。克拉霉素是14元环大环内酯类抗生素(macrolide,MA),近年来,MA的非特异性抗炎和免疫调节活性引起了广泛关注。其具有以下作用[11]:(1)抑制促炎症细胞因子、促进抗炎症细胞因子释放,其作用靶点和调节通路尚不明确;(2)减少中性粒细胞趋化和黏附;(3)减少氧化作用;(4)促进炎症细胞凋亡;(5)抑制黏液分泌。克拉霉素的组织渗透性好,是治疗Cpn感染的首选药物之一。Cpn感染可以触发炎症机制,进而破坏血管内皮功能;巨噬细胞、中性粒细胞和CD8+淋巴细胞活跃地参与疾病的发病机制,并促进生化反应,导致气道黏膜的改变以及不可逆的气流受限。因此,哮喘患者感染Cpn后会引起急性加重。大环内酯抗生素是治疗Cpn的特效抗菌素。沙美特罗/氟替卡松联用具有抗炎作用,但无抗菌作用,因此治疗前后对Cpn感染性指标的影响微乎其微。克拉霉素不仅具有很好的抗Cpn活性,而且具有抗炎症作用,因此治疗后Cpn感染性指标都显著性下降。治疗后SFC组与SF组Cpn-IgA(+)、Cpn-IgG(+)例数变化的组间比较具有显著差异(P＜0.05),但Cpn-IgM(+)变化无统计学差异。沙美特罗/氟替卡松治疗前后炎症指标hs-CRP水平变化具有显著差异(P＜0.01),而加用克拉霉素的抗炎效果更显著(P＜0.001),治疗后SFC组与SF组hs-CRP水平变化的组间比较有显著差异(P＜0.0001)。说明在抗炎方面克拉霉素与沙美特罗/氟替卡松具有正协同作用。CRP是一种炎症标记物,细菌感染和广泛的组织损伤会引起CRP增高。炎性反应后会快速升高,可在6～12 h内被检测出来。比起其他炎性指标,hs-CRP值达到峰值和正常化更加快速。肺炎衣原体可通过阻断宿主细胞线粒体细胞色素的释放及半胱天冬氨酸蛋白酶-3的活性抑制凋亡,从而导致慢性感染。Cpn慢性持久性感染时,以Th2类型的免疫反应占优势,并伴有淋巴增殖反应的增强。Cunningham等[12]提出Cpn感染可能通过提高易感者的炎症前Th2淋巴细胞应答反应来促进变应性炎症。此外,Cpn感染可引起支气管上皮细胞纤毛运动停滞,这有助于其他病原体的入侵以及哮喘的进展。体外实验证明抗生素不能抑制单核细胞内的衣原体生长,在体内肺炎衣原体存在于单核细胞内,活抗原的存在不能被阿奇霉素根除[13]。本研究中代表Cpn慢性感染的Cpn-IgA、Cpn-IgG效价下降无统计学意义(P＞0.05)。有报道[14]阿奇霉素治疗慢性Cpn感染对减少呼吸道症状是有效的,但是高剂量、断断续续的治疗不能根除慢性感染。因此,即使患者完成治疗1年后Cpn-IgA、Cpn-IgG抗体滴度仍保持稳定。克拉霉素治疗Cpn感染的疗效虽然优于阿奇霉素,但慢性指标Cpn-IgA、Cpn-IgG效价下降率改变仍不显著。Cpn感染与哮喘有关的证据日渐增多,尤其伴有高血清Cpn抗体的青少年哮喘患者可试用克拉霉素。在哮喘患者的肺功能变化及临床疗效方面,SFC组似乎优于SF组。本研究结果提示,克拉霉素与沙美特罗/氟替卡松联用方案治疗伴有Cpn感染的哮喘患者有良好的效果。

1 Lieberman D,Lieberman D,Printz S,et al.Atypical pathogen infection in adults with acute exacerbation of bronchial asthma[J].Am J Respir Crit Care Med,2003,167(3):406-410.

2 Agarwal A,Chander Y.Chronic Chlamydia pneumoniae infection and bronchial asthma:is there a link[J]?Indian J Med Microbiol,2008,26(4):338-341.

3 Oshima M,Awaya Y,Fujii T,et al.[Chlamydia pneumoniae infection in patients with acute bronchitis and bronchial asthma][J].Arerugi,2000,49(5):412-419.

4 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.支气管哮喘防治指南[J].中华结核和呼吸杂志,2008,31(3):177-185.

5 FitzGerald JM,Boulet LP,Follows RM.The CONCEPT trial:a 1-year,multicenter,randomized,double-blind,double-dummy comparison of a stable dosing regimen of salmeterol/fluticasone propionate with an adjustable maintenance dosing regimen of formoterol/budesonide in adults with persistent asthma[J].Clin T her,2005,27(4):393-406.

6 Lee PI,Wu MH,Huang LM,et al.An open,randomized,comparative study of clarithromycin and ery thromycin in the treatment of children with community-acquired pneumonia[J].J Microbiol Immunol Infect,2008,41(1):54-61.

7 郑筱萸.中药新药临床研究指导原则[M].北京:中国医药科技出版社,2002:54-58.

8 Balciunas M,Bagdonaite L,Samalavicius R,et al.Pre-operative high sensitive C-reactive protein predicts cardiovascular events after coronary artery bypass g rafting surgery:a prospective observational study[J].Ann Card Anaesth,2009,12(2):127-132.

9 Chung KF,Caramori G,Adcock IM.Inhaled corticosteroids as combination therapy with beta-adrenergic agonists in airways disease:present and future[J].Eur J Clin Pharmacol,2009,65(9):853-871.

10 Hrvacic B,Bosnjak B,Bosnar M,et al.Clarithromycin suppresses airway hyperresponsiveness and inflammation in mouse models of asthma[J].Eur J Pharmacol,2009,616(1-3):236-243.

11 Amsden GW.Anti-inflammatory effects of macrolides-an underappreciated benefit in the treatment of community-acquired respiratory tract infections and chronic inflammatory pulmonary conditions[J].J Antimicrob Chemother,2005,55(1):10-21.

12 Cunningham AF,Johnston SL,Julious SA,et al.Chronic Chlamydia pneumoniae infection and asthma exacerbations in children[J].Eur Respir J,1998,11(2):345-349.

13 Gieffers J,Füllgraf H,Jahn J,et al.Chlamydia pneumoniae infection in circulating human monocytes is refractory to antibiotic treatment[J].Circulation,2001,103(3):351-356.

14 Brandén E,Koyi H,Gnarpe J,et al.Intermittent azithromycin treatment for respiratory sy mptoms in patients with chronic Chlamydia pneumoniae infection[J].Scand J Infect Dis,2004,36(11-12):811-816.