超声心动图评价Rho激酶抑制剂治疗缺血性心肌病心力衰竭

罗瑞英,刘丽梅,强剑颖,林 杰,朱绍亨

缺血性心肌病为心肌的血供长期不足,心肌组织发生营养障碍和萎缩,或大面积心肌梗死后,纤维组织增生使心脏逐渐扩大而发生的心力衰竭,临床预后差。最近研究发现,心肌细胞内Rho/Rho激酶表达与缺血性心肌病心力衰竭密切相关[1]。Rho激酶抑制剂盐酸法舒地尔通过阻断Rho/Rho激酶信号通路而起到抗心力衰竭作用[2]。2008年6月—2010年1月利用多普勒超声心动图进行了相关疗效评价,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择我院2008年6月—2001年1月符合入选条件的住院缺血性心肌病患者80例,年龄56岁～76岁。入选标准:行冠脉造影术明确诊断冠心病;心脏明显扩大;顽固性心力衰竭。除外心肌梗死并发症(乳头肌功能不全、室壁瘤、室间隔穿孔)引起的心力衰竭,其他心脏病或其他原因所致的心脏增大和心肌收缩无力。其中心肌梗死48例,不稳定型心绞痛32例。将患者随机分为治疗组和对照组,各40例。两组临床资料基本相同(P＞0.05),具有可比性。

1.2 用药方法 对照组予常规治疗,包括应用阿司匹林、氯吡格雷、β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、低分子肝素、利尿剂、洋地黄、硝酸酯类,连续1个月。治疗组在常规治疗基础上,加用5%葡萄糖250 mL+盐酸法舒地尔(川威,天津红日药业股份有限公司生产)60 mg静脉输注,每日1次,滴速＜30/min,连续1个月。常规用药剂量各组均可根据临床情况调整。

1.3 观察指标 治疗前当日和治疗后1个月末进行彩色多普勒超声心动图检查。观察比较两组治疗前后左心室收缩末期内径(LVESD)、左心室收缩末期容积(LVESV)及左室射血分数(LVEF)。用药过程中观察并记录患者症状、体征、心率、血压及不良反应。治疗前后均常规测定血电解质、血脂、血糖、肝功能、肾功能及心电图。

1.4 统计学处理 用SPSS 13.0软件包进行统计学分析和处理。计量资料用均数±标准差(±s)表示,采用 t检验,计数资料用χ2检验。

2 结 果

2.1 多普勒超声心动图结果 两组经治疗后均能有效改善缺血性心肌病心力衰竭。详见表1。

表1 两组患者治疗前后超声心动图参数比较(±s)

表1 两组患者治疗前后超声心动图参数比较(±s)

组别 n LVESD(cm)LVESV(mL)LVEF(%)对照组 治疗前 40 6.0±0.9 183±56 32±8治疗后 40 5.8±1.2 160±451) 38±111)治疗组 治疗前 40 6.0±1.1 182±61 30±9治疗后 40 5.3±0.81)2) 136±541)2) 44±101)2)与本组治疗前比较,1)P＜0.05;与对照组治疗后比较,2)P＜0.05

2.2 不良反应 两组在治疗过程中均未发现明显的不良反应。

3 讨 论

小分子GTP结合蛋白是一种在细胞功能调节过程中起关键作用的单体G蛋白分子。Rho是一种小分子G蛋白。Rho激酶(Rho-associated coiled-coil forming protein serine/threonine kinase,ROCK)是最早发现的Rho效应物,ROCKs的激活本身可将肌球蛋白轻链磷酸化而发生肌丝收缩作用,同时也能将肌球蛋白轻链磷酸酶磷酸化,从而使肌球蛋白轻链磷酸酶脱磷酸失活,阻止磷酸化的肌球蛋白轻链脱磷酸失活,间接促进肌球蛋白轻链磷酸化而促进肌丝收缩。张曼等[3]研究发现,心力衰竭大鼠随着心功能的恶化,心肌细胞内Ca2+浓度明显升高,RhoA、Rho激酶mRNA表达水平明显上调。将Rho激酶抑制剂应用于心衰大鼠,可减轻心肌肥大,改善心功能,说明Rho激酶抑制剂可有效抑制心血管重构[4]。Rho激酶抑制剂降低RhoA、Rho激酶mRNA表达的同时,心肌细胞内Ca2+浓度却无明显变化,提示RhoA/Rho激酶信号通路与心衰密切相关,这是Rho激酶抑制剂改善心衰症状的主要机制[3]。可见Rho激酶抑制剂通过阻断Rho激酶对肌球蛋白轻链磷酸酶的抑制作用,维持Ca2+的稳定性,可拮抗多种物质诱导的血管收缩,有效扩张血管,改善心力衰竭。

法舒地尔是最早发现的小分子Rho激酶抑制剂[5],具有较强的平滑肌松弛作用,对肌球蛋白轻链激酶(MLCK)具有抑制作用。法舒地尔与ATP竞争Rho激酶催化区的ATP结合位点,以竞争性拮抗作用阻断Rho激酶的活性,肌球蛋白结合亚基磷酸化水平途径促进心肌细胞收缩,纠正了RhoA、Rho激酶的过度表达,在明显改善心功能的同时,心肌细胞内Ca2+却无明显变化[6],是完全不同于传统细胞膜钙通道阻滞药。T suyoshi等[7]在结扎大鼠的左冠状动脉引起急性心肌梗死的模型中,心肌梗死之后引起的心力衰竭与Rho激酶的表达是正向调节的,应用法舒地尔控制细胞因子的表达可以明显抑制心肌梗死后引起的左心室心肌肥厚、重构和心力衰竭的出现。

本组资料显示,在常规抗CHF治疗的基础上加用盐酸法舒地尔,可有效改善CHF患者的心肌收缩舒张功能,能较好地提高CHF的泵功能,这与国外一些资料的结论相似[8]。

盐酸法舒地尔能够有效抑制Rho激酶的合成,对心血管系统的保护作用也日益明确,能逆转粥样硬化冠脉的痉挛、损伤、压力重构等血管疾病的发展[9],通过减弱血管炎性反应、减少胶原沉积,抑制冠脉重塑、心室重塑,从而对抗心肌缺血,保护心肌[10,11],明显降低心室肥厚指数、降低心室壁张力、提高心室肌弹性和顺应性[4],改善血流动力学和抗心力衰竭功能。目前还需要更多的研究去证实和开发ROCK抑制剂的抗心力衰竭的作用及其在心血管疾病治疗中的价值,进一步阐明Rho/ROCK在循环系统中的作用,将有助于为心血管疾病的有效治疗确定新的治疗靶点。

[1]Lai A,F rishman WH.Rho-kinase inhibition in the therapy of cardiovascular disease[J].Cardiol Rev,2005,13(6):285-292.

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[3]张曼,曾定尹.Rho/Rho激酶在压力负荷心力衰竭大鼠心肌组织的表达[J].中华心血管病杂志,2005,33(1):73-76.

[4]Wang YX,da Cunba V,Martin-McNulty B,et al.Inhibition of Rho-kinase by fasudil attenuated angiotensinⅡ-induced cardiac hy pertrophy in apolipoprotein E deficient mice[J].Eur J Pharmacol,2005,512(223):215-222.

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[6]张曼,王文刚,曾定尹.法舒地尔对心力衰竭大鼠血流动力学和心肌细胞内钙离子浓度的影响[J].中国新药与临床杂志,2006,25(1):33-36.

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[9]Shimokawa H,Morishige K,Miyata K,et al.Long-term inhibition of Rho-kinase induces a reg ression of arteriosclerotic coronary lesions in a porcine model in vivo[J].Cardiovasc Res,2001,51(1):169-177.

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[11]张曼,佟浩,王文刚,等.法舒地尔对心力衰竭大鼠心室重塑干预与Rho GT Pases活性的作用[J].中国新药与临床杂志,2007,26(9):671-674.