伏立康唑治疗恶性血液病合并侵袭性曲霉病的临床观察

张学忠, 苏定雷, 张秀群, 苏爱玲, 张 磊, 戴 丹, 徐燕丽

近年来,由于血液病患者长期或反复使用化疗药物、广谱抗生素以及干细胞移植等,导致侵袭性真菌病的发生率明显增加。在高危人群中,曲霉病的病死率高达80%,常规治疗中,两性霉素B不良反应大且无口服剂型,伊曲康唑生物利用度低且耐药性不断增加,这些已不能满足临床治疗的需要。

伏立康唑是第二代合成的三唑类抗真菌药,为氟康唑的衍生物,其抗菌谱广,口服和静脉给药均有很好的抗真菌活性,目前在临床上已作为侵袭性真菌病的一线用药,或用于其他抗真菌药物治疗无效的补救治疗。为观察伏立康唑治疗血液病患者侵袭性真菌病的疗效和安全性,我们对2007年3月至2010年4月期间于我院住院治疗的恶性血液病合并侵袭性曲霉病的18例患者进行资料总结,现报道如下。

材料与方法

一、病例

2007年3月至2010年4月期间我院收治的恶性血液病合并侵袭性曲霉病患者18例。其中男11例,女7例,平均年龄(56±14)岁,均接受 1次以上的化疗伴中性粒细胞缺乏,所有病例均行CT检查和血清半乳甘露聚糖(GM)试验,符合临床诊断标准,其中1例鼻腔感染,17例肺部感染。

二、临床诊断标准

参照血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(第3次修订)[1],临床诊断至少需符合1项宿主因素,1项主要或2项次要临床标准和1项微生物标准。宿主因素：①中性粒细胞减少(＜0.5×109/L)超过 10 d;②体温＞38 ℃,或＜36℃且之前60 d内出现过中性粒细胞减少(10 d以上)或30 d内使用过强效免疫抑制剂;③真菌感染史、移植物抗宿主病等。临床证据：①下呼吸道感染主要标准为肺CT检查出以下任何1种征象：光晕征、新月形空气征、实变区域出现空泡。次要标准为下呼吸道感染症状(咳嗽、胸痛、咯血、呼吸困难等)。②鼻及鼻窦感染主要标准是影像学检查提示鼻窦部位侵袭性感染,次要标准是上呼吸道症状、鼻溃疡、鼻出血、眶周肿胀、上颌窦压痛等。微生物学标准为2次以上血清GM试验阳性。

三、治疗方法

所有病例临床诊断后先静脉给药,然后口服给药维持,伏立康唑第1天400 mg/次,12 h静脉滴注,第2天起200 mg/次,12 h静脉滴注方案治疗,并根据病情10～15 d后改为口服维持治疗,剂量200 mg,每天 2次,疗程 4～12周,具体疗程根据患者情况决定,另外有5例患者先用伊曲康唑静脉给药治疗1周未见临床症状好转,后改用伏立康唑治疗。治疗期间每周复查1次CT和血清GM试验,根据病情检查3～5次。

四、疗效的判断

临床疗效 根据患者感染的症状和体征改善情况,分为痊愈(全部消失)、显效(绝大部分改善)、进步(中度改善)和无效(无变化或恶化)。痊愈：症状和体征完全消失,影像学表现完全消失。显效：绝大部分症状和体征改善和消失,至少50%影像学表现改善或消失。进步：症状和体征中度改善,但影像学表现少于50%改善或消失。无效：临床症状和体征无变化或恶化。使用伏立康唑治疗后观察患者的退热时间,并检测GM试验,有效病例：GM 试验结果下降至0.5以下,无效病例：GM 试验结果仍大于0.5。

五、安全性评估

观察应用伏立康唑治疗过程中出现的全部不良反应和实验室检查异常。

六、统计方法

正态分布计量资料以均数±标准差来描述,非正态分布计量以中位数来描述,计数资料以例数、构成比来描述。

结 果

一、基本临床资料

(一)基础疾病 18例患者中急性白血病11例,多发性骨髓瘤4例,恶性淋巴瘤3例。化疗后中性粒细胞下降至0.5×109/L～＜1.0×109/L者2例,0.2×109/L～ ＜0.5×109/L者12例,＜0.2×109/L者4例。临床出现曲霉病前接受1～3次化疗的患者有5例,4～6次化疗的患者有8例,7次以上化疗的患者有5例。

(二)临床表现 18例患者均出现发热症状,体温＞38 ℃,鼻出血、鼻腔塌陷者 1例,咳嗽、胸痛者12例,咯血、痰呈丝状者3例。

(三)CT检查 1例患者鼻腔CT检查提示鼻窦部位侵袭性感染、鼻中隔偏位、缺损塌陷,15例患者肺部CT检查出现光晕征或新月形空气征或实变区域出现空洞等侵袭性真菌病征象。

(四)GM试验 18例患者均检查血清GM试验,初始检查均大于0.5(定为阳性)。

二、临床疗效分析

18例患者中有5例患者先用伊曲康唑治疗1周后未见好转改用伏立康唑,其余13例为临床诊断后即开始使用伏立康唑治疗,从临床出现发热症状至开始用伏立康唑治疗的时间为4～15 d,平均(7.8±2.4)d,疗程为4～12周,平均为(54.7±17.8)d,疗程结束后总有效率为83.3%(表1)。GM 试验结果：经治疗 1周后,18例患者中有 6例转阴(33.3%),治疗 2周后共有10例转阴(55.6%),治疗4周后共有13例转阴(72.2%),疗程结束后有15例转阴(83.3%)。退热时间：18例患者经治疗后有17例退热(94.4%),平均退热时间为4.5 d(2～10 d)。

二、不良反应

18例患者使用伏立康唑后发生不良反应的有3例(16.7%),1例为短暂视觉障碍,1例为恶心呕吐,1例为皮疹,经对症治疗后好转,未出现影响治疗的严重不良反应。

三、转归与随访

6例患者虽然曲霉病得到有效控制,但死于原发血液病;4例患者伏立康唑抗曲霉治疗4～6周后因经济困难或疗效欠佳等原因放弃治疗,最后死于侵袭性曲霉病;1例患者失访,其余7例患者侵袭性曲霉病已控制,目前仍处在恶性血液病的治疗和随访中。

表1 18例患者应用伏立康唑治疗后退热时间及临床疗效Table 1.Time to defervescence and clinical efficacy of 18 patients treated with voriconazole

讨 论

随着大剂量化疗、造血干细胞移植以及实体器官移植或自身免疫病接受免疫抑制治疗的患者不断增加,侵袭性曲霉病的发生率也呈明显上升趋势,且近年来侵袭性曲霉病导致的死亡大大增加。侵袭性曲霉病是一种经空气传播的疾病,大多数患者表现为肺炎或鼻窦炎。

由于侵袭性曲霉病异常凶险,早期诊断尤为重要,以往确诊除了CT检查外还需要应用纤维支气管镜、支气管肺泡灌洗和组织活检等诊断方法,而活检有其局限性,只能适用于部分患者,近年来,由于血清GM试验的推广应用,明显提高了曲霉病的早期诊断率,GM试验是一种通过酶联免疫吸附法检测血清中曲霉半乳甘聚糖抗原以协助诊断曲霉病的方法,其灵敏度为50%～90%,特异度为 80%～90%[2],而且在影像学征象出现前即可出现阳性。

目前治疗曲霉病的药物主要有伊曲康唑、两性霉素B、卡泊芬净和伏立康唑等,其有效率各家报道不一,伏立康唑是第二代合成的三唑类抗真菌药,为氟康唑的衍生物,其抗菌谱广,口服和静脉给药均有很好的抗真菌活性[3],与卡泊芬净有协同作用[4],在曲霉病治疗方面,其疗效优于两性霉素B[5],已成为首选治疗[6],伏立康唑能通过血-脑脊液屏障,在治疗中枢神经系统曲霉病方面优于其他抗真菌药物[7]。

我们回顾性总结了我院自2007年3月以来使用伏立康唑治疗侵袭性曲霉病的病例,得出的经验如下：①对于血液病化疗后中性粒细胞缺乏患者,若出现发热,一般抗生素治疗无效情况下,应尽早行CT检查和GM试验,提高侵袭性曲霉病的早期诊断率。②我院发现18例侵袭性曲霉病病例中有3例患者是在同一病房先后感染的,应引起我们高度重视侵袭性曲霉病的医院感染问题。③一旦临床诊断后应尽早给予抗曲霉治疗,伏立康唑是较好的选择。

我院使用伏立康唑治疗18例恶性血液病合并侵袭性曲霉病,总有效率达83.3%,其中有5例是在先用伊曲康唑治疗1周无效后改用伏立康唑治疗,有15例患者GM 试验转阴,平均退热时间为4.5 d,未发现严重不良反应,取得了理想效果,但收集的病例数尚少,特别是在与伊曲康唑、两性霉素B、卡泊芬净等药物的疗效比较方面还有待进一步研究。

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