85例葛根素注射剂不良反应文献分析

胡 莹 曾聪彦 梅全喜

广州中医药大学附属中山中医院（528400）

葛根素注射剂是由从豆科植物野葛以及甘葛藤的干燥根中提取的有效成分而制成的注射剂，为血管扩张药，具有舒张冠状动脉及脑血管平滑肌、降低血管阻力及心肌耗氧量、改善心肌收缩力及微循环的功能，也可抗血小板聚集[1]。常用于辅助治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）、心绞痛、心肌梗死、视网膜动、静脉阻塞，突发性耳聋等。近年来，随着葛根素注射剂在临床上的广泛应用，有关其不良反应的报道也越来越多，尤其是葛根素的严重不良反应，引起医药界广泛关注，国家药品不良反应监测中心曾在2003年1月第3期反应信息通报6中通报了葛根素注射剂的不良反应。为探讨葛根素注射剂ADR的一般规律和特点，本文通过文献检索对其所致ADR进行调查分析，为临床用药提供参考。

1 资料来源与方法

1.1 资料来源

通过检索中国医院数字图书馆期刊全文库1994年1月至2008年12月收载的葛根素注射剂不良反应文献资料，并经剔除同一病例不同期刊重复报道及病例报道的文献后，共查阅到符合卫生部ADR诊断标准的文献57篇，共计85例，其中《药物不良反应杂志》报道最多，有10篇，其次《药物流行病学杂志》、《中国医院药学杂志》各有4篇，《西北药学杂志》有2篇，余30篇分布在其他30种期刊上。

1.2 方法

利用文献计量学方法进行分析，按世界卫生组织（WHO）ADR监测中心规定的ADR进行分类，统计分析其年龄、性别、ADR出现时间、原患疾病、用药情况及ADR临床表现。

2 结 果

2.1 年龄与性别分布

85例病例中，年龄最小9岁，年龄最大84岁，其中男性62例，女性23例。具体性别与年龄分布情况见表1。

表1 葛根素注射剂所致ADR性别与年龄分布

2.2 ADR出现的时间及分布

85例病例中，发生时间最短为首次用药后1min，发生时间最长者为用药42d后；其中ADR发生在注射后0.5h内者有19例，注射后10d以上发生的有16例。发生ADR的时间分布见表2。

表2 葛根素注射剂致ADR的时间分布

2.3 原患疾病分布

85例ADR病例中，原发疾病为高血压、冠心病、心绞痛、糖尿病、脑梗死、颈椎病等。

2.4 用药情况

85例报道中，全部为静脉注射。在用量方面，除8例不详外，每次用量≥600mg的有6例（9.41%），用量达500mg的有22例（25.88%），用量为400mg的有35例（41.18%），用量为300mg有8例（9.41%），用量为250mg的有2例（2.35%），用量为200mg的有4例（4.7%）。

2.5 ADR类型及临床分布

85例ADR发生的类型及主要临床分布见表3。

表3 葛根素注射剂致ADR类型及临床分布

3 讨 论

3.1 ADR与患者性别、年龄的关系

在葛根素注射液（粉针）所致85例不良反应病例中男性患者占62例，是女性患者（23例）的近3倍，明显多于女性患者，这可能与男性对该类药较敏感有关；也有报道认为，男性患者发生率明显高于女性的原因，可能是由于男性本身前列腺素的含量高于女性所致[2]。从年龄分布来看，多数病例集中于＞60岁年龄组，共有52例（占61.62%），这与有关文献报道的其他中药注射液如藻酸双酯钠注射液[3]、川芎嗪注射剂[4]等致ADR的年龄分布有相同之处，这可能与老年人自身生理特点和葛根素注射剂的主要适应证两方面有关。首先，老年患者多存在不同程度的脏器功能减退，对药物剂量的个体差异大，药效阈值变窄，对药物的敏感性和耐受性不同于青壮年，因而易发生药物蓄积而引起ADR；其次，葛根素注射剂的主要适应证候为老年人易患的各种心脑血管系统疾患，故该年龄段患者使用该药频率增大，出现ADR概率相应增多，提示临床应重点观察该类人群在应用该药时的反应。

3.2 ADR与出现时间的关系

由表2可知，除2例ADR发生时间不详外，其余83例葛根素注射剂所致ADR在用药后1min～42d的各个时间段呈均匀分布状态，无明显差异，这与有关文献报道的其他中药注射液如喜炎平注射液[5]、黄芪注射液[6]等致ADR的发生时间主要集中在用药过程中的前30min有很大差别。说明葛根素注射剂所致ADR的发生并无用药时间的选择，提示临床医务人员应全程注意观察患者用药后的各个时间段的临床反应。其中，在用药后短时间内即发生的ADR主要临床表现为过敏反应，这包括过敏性休克、喉头水肿等严重ADR。提示葛根素注射剂所致ADR存在速发型，临床医护人员应对用药后短时间内的临床反应认真观察，以便及早发现、及时处理，防止严重ADR的发生。此外，在用药数天后发生的ADR主要临床表现为急性溶血、肝、肾损害和过敏性药疹等，提示葛根素注射剂所致ADR也存在迟发型，故临床应用该药时不仅要密切观察用药后短时间内患者临床反应，还应注意连续多次多天用药后患反应，切不可麻痹大意。

3.3 ADR与原患疾病的关系

统计显示85例原发病均为高血压、冠心病等各种心血管病及糖尿病患者，这与葛根素注射液主要适应证为上述病症有关，故该类患者用药频次较高，发生不良反应的概率也高。

3.4 ADR与用药情况的关系

对葛根素注射剂所致ADR用药情况统计显示，85例中大部分都能按含葛根素注射剂说明书规定的用法用量来使用，其ADR的发生率与用药情况无显著关联。

3.5 ADR的临床表现及相关原因分析

由表3可知，葛根素注射剂所致ADR以对免疫系统损害最为常见，主要表现为一般过敏反应，占34.12%。过敏反应是外来性抗原物质与体内抗体间所发生的一种非正常免疫反应，临床主要表现为患者在应用本品后1min～7d时患者面部出现红片、瘙痒、肿胀，继而发展至头皮、颈部，色鲜红，压之褪色。头痛、发热、心慌、恶心症状，口唇面部肿胀，双眼睑肿胀难睁。因葛根素注射液中的鞣质是一种多元酚化合物，其水溶液放置后，会发生氧化聚合作用生成沉淀，影响注射液的稳定性且能与组织蛋白结合，从而引起过敏反应。血液系统的损害仅次于一般过敏反应，占15.29%，主要表现为溶血反应。葛根素引起的溶血反应已证实是属于免疫性溶血[4]，药物所产生的抗体在血浆中与药物结合成免疫复合物，并激活补体导致红细胞破裂，首次用药或再次使用都有可能发生。另外，发热和多器官损伤也占有比较大比例，葛根素所致发热不良反应的机制不明，葛根素所致多器官损伤的严重不良反应主要是由于急性血管内溶血，其不良反应与其个人体质有关，属Ⅱ型变态反应。除以上提及的ADR外，葛根素注射剂所致ADR还有阵颤、喉头水肿、静脉炎、变态反应、腹泻、全身频发抖动、腰痛、黄疸等报道。

综上所述，葛根素注射剂所致ADR有一定的特点和规律，ADR多发生于男性及老年患者身上，可发生在用药后的各时间段，并可累及

机体多个器官系统损伤，临床表现亦复杂多样，主要表现为对免疫系统的损害，其次为溶血反应。为减少葛根素注射剂的ADR，临床应用该注射剂时应注意以下几点：①针对葛根素注射剂所致ADR主要为过敏反应，在使用葛根素前一定要详细询问药物过敏史，在葛根素输注过程中要密切观察病情变化，注意葛根素的配伍用药。②针对葛根素注射剂可导致严重的溶血反应，应密切监测血、尿常规及肝肾功能，如有肌痛、腹痛、茶色尿、尿潜血阳性、贫血等情况发生，需引起我们警惕[7]。③针对本品所致ADR对患者性别、年龄及ADR出现时间均有一定选择性，我们首先应重视受用人群，重点关注男性和老年人等特殊人群；其次，应重视连续用药数天后患者的临床反应，全程观察用药后不同时间段的临床反应。

[1]徐菊根.葛根素注射液的不良反应及相关因素分析的研究[J].中国现代药物应用,2009,3(2):21.

[2]朱玉珍,汪波,马明信.葛根素引起急性溶血和肾功能衰竭的致病机制探讨[J].中国新药与临床杂志,2003,22(11):699.

[3]曾聪彦,梅全喜.62例藻酸双酯钠不良反应回顾性分析[J].中国药房,2006,17(10):769.

[4]曾聪彦,梅全喜.川芎嗪致30例不良反应文献分析[J].中国药房,2008,19(24):1908.

[5]曾聪彦,梅全喜.喜炎平注射液致27例不良反应文献分析[J].中医药导报,2008,14(8):117.

[6]曾聪彦,梅全喜.41例黄芪注射液不良反应文献分析[J].中国药房,2005,16(4):293.

[7]吴梦青,白砚霞.葛根素致溶血二例报告[J].北京医学,2005,27(11):697.