肝豆状核变性患者骨代谢指标变化与中医证型的相关性研究

金 珊,鲍远程,方 向,杨文明,谢道俊

肝豆状核变性(wilson disease,WD)是一种常染色体隐性遗传性铜代谢障碍性疾病,临床上主要表现为肝脏和锥体外系症状,也可累及骨、血液、内分泌系统等。早期诊断和治疗常可获得与健康人相似的生活质量和寿命。但随访观察中发现部分患者的骨关节症状改善不明显,甚至在驱铜治疗过程中出现骨关节损害加重,出现骨关节疼痛、变形、病理性骨折等。中医药对于慢性骨关节损害的治疗具有独到的优势,明确骨代谢指标变化是否与中医证型存在相关性,为中医药参与WD的治疗的提供了新途径。

1 资料与方法

1.1 一般资料 WD患者45例,男24例,女21例;年龄6岁～37岁(18.1岁±5.42岁);病程1个月至6年(20.2个月±11.3个月)。在检测前均未接受治疗,无合并其他影响代谢疾病及服用相关药物史。另选25名健康志愿者为对照组,其中男13名,女12名,年龄(20.2±2.2)岁。

1.2 WD的诊断标准 肝大或/及肝功能异常等肝损害症候;伴或不伴肌僵直、流涎、动作笨拙等典型锥体外系病征;裂隙灯证实典型K-F氏色素环;血清铜氧化酶＜0.12活力单位或铜蓝蛋白＜200 mg/pL;尿铜＞100 μ g/24 h。

1.3 中医辨证分型标准 按WD中医证型标准[1],根据WD患者舌苔、脉象及证候分为以下4型。脾肾阳虚型:皮肤黄染如烟熏,肝脾肿大,腹痞如鼓,或时而张翼摇摆,难以持物;神倦怯寒,面色苍黄或恍白,肢冷或下肢水肿,舌淡苔薄白,脉濡细无力。痰湿中阻型:手足不自主抖动,言语含糊,甚则肢强挛缩,腹下积块明显,舌体胖,苔腻,脉滑或濡。肝肾阴虚型:躯体僵硬无力,伴不自主震颤,步态不稳,筋脉拘急,舌质红或绛,少苔或苔白,脉弦细或细弱。痰瘀互结型:肢体震颤,或手足扭动无序,可见胁下积块,舌质紫暗,舌苔厚腻,脉弦滑。

45例患者均在入院后第2天经两位以上主治医师进行中医辨证分型,分为肝肾阴虚组(14例)、痰湿中阻组(12例)、痰瘀互结组(9例)、脾肾阳虚组(10例)。

1.4 方法 45例患者及25名健康志愿者于清晨空腹采取静脉血6 mL,经低速冷冻离心后取血清保存,ELISA法检测骨钙素(BGP)、骨碱性磷酸酶(BAP)、Ⅰ型胶原末端肽(NTX)水平。

1.5 统计学处理 采用SPSS 13.0软件分析。计量资料以均数±标准差(±s)表示,采用t检验。P＜0.05为有统计学意义。

2 结 果

2.1 WD组与对照组BGP、BAP、NTX水平比较(见表1)

表1 WD组与对照组BGP、BAP、NTX水平比较(±s)

表1 WD组与对照组BGP、BAP、NTX水平比较(±s)

组别 n BGP(ng/mL)BAP(U/L)NTX(nmol/L)对照组 25 11.58±9.18 49.58±19.62 10.94±5.85 WD 组 45 15.81±6.581) 72.93±21.872) 16.21±7.512)与对照组比较,1)P＜0.05,2)P＜0.01

2.2 WD患者各中医证型组BGP、BAP、NTX水平比较 与对照比较,脾肾阳虚组、肝肾阴虚组、痰瘀互结组各指标均有统计学意义,痰湿中阻组BGP水平与对照组比较无统计学意义(P＞0.05);与脾肾阳虚组比较,肝肾阴虚组差异无统计学意义(P＞0.05),痰瘀互结组、痰湿中阻组差异有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01)。与对照组比较,中医证型各组BAP水平有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01);与脾肾阳虚比较,肝肾阴虚组、痰瘀互结组无统计学意义(P＞0.05),痰湿中阻组有统计学意义(P＜0.05)。与对照组比较,NTX水平脾肾阳虚组、肝肾阴虚组、痰瘀互结组、痰湿中阻组均有统计学意义(P＜0.01);中医证型各组间相比较,均无统计学意义(P＞0.05)。详见表2。

表2 各中医分型组与对照组BGP、BAP、NT X水平比较(±s)

表2 各中医分型组与对照组BGP、BAP、NT X水平比较(±s)

组别 n BGP(ng/mL) BAP(U/L)NTX(nmol/L)对照组 25 11.58±9.18 49.58±19.62 10.94±5.85脾肾阳虚组 10 16.13±8.522) 75.30±25.122) 15.36±6.292)肝肾阴虚组 14 15.21±6.852)76.27±27.212)16.40±5.682)痰瘀互结组 9 13.88±9.251)72.58±26.842)15.39±7.252)痰湿中阻组 12 12.55±7.174)62.67±18.351)3)17.99±10.312)与对照组比较,1)P＜0.05,2)P＜0.01;与脾肾阳虚组比较,3)P＜0.05,4)P＜0.01

3 讨 论

WD的骨关节损害临床表现无特异性,最常侵犯手、腕、膝关节。常见表现有关节疼痛、活动受限、脊柱弯曲、病理性骨折等[2]。在骨损害发生过程中成骨细胞、破骨细胞数目和活性间偶联的失衡,以及骨转换加剧起了决定性作用[3]。BGP是由成骨细胞合成分泌的一种非胶原蛋白,为骨形成的敏感指标[4]。BAP是成骨细胞合成分泌的具有酶活性的膜蛋白,血钙下降可刺激成骨细胞合成大量的BAP释放[5]。NTX是Ⅰ型胶原降解时产生的交联物的一部分,骨吸收时释放入血,能直接反映骨胶原的降解情况[6]。本研究结果表明WD组与对照组相比较,BGP、BAP、NTX水平均有统计学意义,表明 WD患者存在着骨代谢的异常,骨组织中成骨与破骨细胞活动没有保持相对平衡,造成骨质结构破坏。推测WD患者骨关节病变可能与内分泌及铜中毒造成的骨代谢紊乱有关。此外肝脏长期慢性受损可发生肝性骨病[7]。同时WD患者由于铜代谢障碍引起肾小管功能紊乱,肾重吸收功能障碍出现肾性骨病[8];长期的驱铜治疗造成体内金属离子代谢失衡也可能造成骨骼损害;铜沉积造成基底节变性、肌张力变化也可能是引起WD骨关节症状的原因。

WD的骨关节损害根据其临床表现属于中医“骨痹”“骨痿”范畴。研究发现WD患者中脾肾阳虚组、肝肾阴虚组的BGP、BAP水平与其他证型组间有明显差异。WD属于先天遗传性疾病,中医认为肾为“先天之本”“生命之根”。作为广义的综合功能意义上的“肾”,还具有“藏精,主生长、发育与生殖”等功能,即包括了生殖系统、内分泌系统,乃至神经系统的功能。上述两个方面功能均与骨代谢的调节有关。中医认为WD属先天肾精不足,复加铜毒侵袭,损伤肝、脾,肝阴不足而致肾阴亏虚,精血之间化生失常;脾阳受损,久则损及肾阳,后天先天之间失于相互资助、促进;终致肝、脾、肾俱虚而致本病的骨关节症状表现[9,10]。补肾健脾类中药通过类激素样作用,升高内水平,直接促进骨细胞增殖,抑制破骨细胞;增加黏膜的吸收作用,调节体内环境微量元素的平衡,使骨的结构力学特征得以加强,具有抑制骨吸收和促进骨形成的双重功能。在目前对WD治疗有确切疗效中药疗法基础上,结合滋补肝肾、健脾之剂,可能对WD患者骨关节症状的改善、生存质量的提高、为中医药在WD治疗方向的拓展有一定的帮助。

[1]鲍远程.现代中医神经病学[M].北京:人民卫生出版社,2005:412.

[2]韩丽雅,陈卫东.肝豆状核变性的骨关节损害[J].中国实用神经疾病杂志,2006,9(1):26-27.

[3]胡宜,李军.骨代谢标志物和骨质疏松症[J].日本医学介绍,2003,24(3):84-85.

[4]朱汉民.骨代谢实验室诊断进展[J].上海检验医学,2000,15(3):277-278.

[5]于丽,苏秀兰,毕力夫.骨代谢指标和骨质疏松[J].中国骨质疏松杂志,2006,12(3):307-308.

[6]刘石平,伍贤平,廖二元,等.女性骨生化指标与髋部骨密度的关系[J].现代诊断与治疗,2007,18(1):5-6.

[7]Menerey KA Eider W,Brewer GJ et al.T he arthropathy of Wilson's disease clinical and pathologic features[J].J Rheumatol,1988,15(2):331-337.

[8]薛纯良.默克诊疗手册[M].北京:人民卫生出版社,2001:1-5.

[9]王殿华,陈金亮.肝豆状核变性从毒邪论治探讨[J].中医杂志,2006,47(6):461-463.

[10]鲍远程,温晓妮,张波,等.肝豆状核变性中医证型与相关客观化指标的关系初步探讨[J].中医药临床杂志,2004,2(16):142-143.