那格列奈联合甘精胰岛素治疗磺脲类继发性失效2型糖尿病的疗效及安全性

陈江平，刘秀娟

（1.广东省江门市中心医院&中山大学附属江门医院内分泌科，广东江门 529030；2.广东省江门市中心医院&中山大学附属江门医院科教科，广东江门 529030）

2型糖尿病患者B细胞功能下降，胰岛素分泌不足，只要能有效降低血糖，纠正高血糖毒性，都有可能显著改善B细胞功能。以磺脲类药物为代表的胰岛素促分泌剂，其降糖效力强，目前应用非常广泛,磺脲类通过促进B细胞分泌胰岛素，控制血糖升高，但随着病程的发展，疗效逐渐减退。对磺脲类药物继发失效患者，可改用那格列奈联合甘精胰岛素治疗。那格列奈是具有氨基酸结构的全新胰岛素促分泌剂，是根据血糖水平来调节胰岛素分泌的药物，起效迅速。甘精胰岛素为人工合成的长效胰岛素类似物，注射后作用时间可维持24 h以上，无峰值作用[1]。本研究通过分析磺脲类继发性失效的无严重急慢性并发症的2型糖尿病患者使用那格列奈加甘精胰岛素治疗的疗效及安全性，探讨新的有效、安全的磺脲类继发性失效2型糖尿病联合治疗方案。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2006年7月～2008年12月在我院住院及门诊经磺脲类为基础的药物治疗继发性失效的2型糖尿病患者，并排除急慢性糖尿病并发症及其他应激状态，如感染、手术等，排除严重肝、肾功能异常等。将患者分为两组：试验组停用磺脲类药物，改为那格列奈联合甘精胰岛素治疗。对照组在继续使用原磺脲类为基础的药物治疗的同时，加用甘精胰岛素治疗。全部入选病例均符合1999年WHO糖尿病诊断标准[2]，患者给予以磺脲类为基础的口服药物治疗，血糖控制理想1年以上，在继续服用足量药物3个月后血糖控制不达标，共入选2型糖尿病患者97例，分为两组。试验组50例，男性 26 例，女性 24 例；年龄（51.0±5.3）岁，病程（3.0±1.2）年。对照组 47例，男性 25例，女性 22例；年龄（52.0±4.9）岁，病程（3.0±0.9）年。两组患者性别、年龄、病程差异均无统计学意义（P＞0.05）。两组患者治疗前空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白、空腹C肽、30 min C肽、60 min C肽、120 min C肽、180 min C肽差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

1.2 方法

试验组停用磺脲类药物，改用那格列奈加甘精胰岛素治疗，那格列奈以120 mg、tid开始，三餐前口服，根据血糖作调整，甘精胰岛素治疗以12 U为起始剂量，晚上睡前皮下注射，根据血糖监测2～3天调整1次，每次增减2～4 U，直至空腹血糖达标；对照组在继续使用原磺脲类药物治疗的同时，加用甘精胰岛素治疗，剂量与方法同实验组。两组疗程均为3个月。

1.3 观察指标

分别测定治疗前后空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白、空腹C肽、30 min C 肽、60 min C 肽、120 min C 肽、180 min C肽值，并进行肝肾功能、血常规、尿常规、心电图检查，采用1997年、2002年日立7170和7170A全自动生化分析仪测定各生化值，并记录不良反应事件的发生率，治疗中出现饥饿样感觉、心悸、乏力、出汗、手抖等症状，血糖监测≤3.9 mmol/L，定义为低血糖反应。

1.4 统计学处理

所有数据采用SPSS 10.0软件处理，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，治疗前后比较采用配对t检验，两组间比较采用成组t检验，P＜0.05表示差异有统计学意义，P＜0.01表示差异有高度统计学意义。

2 结果

①两组患者治疗前空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白、空腹C肽、30 min C肽、60 min C 肽、120 min C 肽、180 min C肽差异均无统计学意义（P＞0.05）。②试验组治疗后空腹血糖下降，餐后2 h血糖下降，糖化血红蛋白下降，各时段C肽水平升高，与治疗前比较，差异有高度统计学意义（P＜0.01）。③对照组治疗后空腹血糖下降，餐后2 h血糖下降，糖化血红蛋白下降，各时段C肽水平升高，与治疗前比较，差异有高度统计学意义（P＜0.01）。④空腹血糖下降、糖化血红蛋白下降、空腹C肽上升、30 min C肽上升、120 min C肽上升在两组间差异均无统计学意义（P＞0.05）。⑤试验组餐后2 h血糖下降更明显，与对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。⑥试验组C肽峰值出现在餐后1 h，高于对照组，两组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；对照组C肽峰值出现在餐后3 h，高于试验组，两组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。⑦试验组低血糖发生率较对照组低，组间比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表 2。

表1 两组治疗前后各项指标变化（x±s）Tab.1 Comparison of the changes of each index before and after treatment in two groups（x±s）

表2 两组低血糖发生率比较Tab.2 The hypoglycemia event reports between two groups

治疗前后肝肾功能、血尿常规、心电图等无明显变化。

3 讨论

2型糖尿病发病的中心环节是胰岛B细胞分泌功能缺陷和（或）胰岛素抵抗。当B细胞功能缺陷不能代偿时才会导致2型糖尿病的发生，B细胞功能逐渐衰竭，导致糖尿病病情趋向严重。高血糖持续升高会对B细胞产生“葡萄糖毒性”，抑制B细胞分泌胰岛素，导致其分泌功能下降[3]，从而形成高血糖、B细胞功能下降、高血糖的恶性循环。因此，严格的血糖控制有助于消除高血糖对B细胞的毒性作用，从而减轻B细胞的负担，减轻外周组织的胰岛素抵抗，有利于胰岛B细胞分泌功能的恢复。

几乎所有的2型糖尿病患者都存在第一时相胰岛素分泌缺陷。餐后血糖的升高与胰岛素第一时相分泌缺失有关。因此，改善胰岛素第一时相分泌对降低餐后血糖更为重要[4]。早期快速胰岛素分泌对抑制营养物质摄取后血糖漂移起重要作用。

那格列奈是目前唯一源于氨基酸的胰岛素促泌剂，其结构中不含有磺脲基团，与磺脲类药物一样，也通过阻断胰岛B细胞膜上的K+-ATP通道，抑制细胞内K+外流，细胞膜去极化，随即电压敏感性钙通道开放，发生钙离子内流，从而刺激胰岛素分泌[5]。那格列奈起效迅速，作用短暂，并快速解离，其与受体作用的半衰期是2 s[6]，可快速恢复胰岛素第一时相分泌，模拟健康人的胰岛素生理分泌模式，有效控制餐后高血糖，同时并不增加胰岛素分泌总量，具有保护胰岛B细胞功能的作用，而对胰岛素第二时相促分泌作用是胰岛素依赖性的，即高血糖环境比低血糖环境能更好地刺激胰岛素分泌，所以那格列奈发生高胰岛素血症和低血糖的风险很低[7]。磺脲类药物虽然促进胰岛B细胞分泌更多的胰岛素，但增加的部分主要集中在葡萄糖负荷后3 h[8]，从而增加了低血糖的风险。

甘精胰岛素为人胰岛素类似物，1～2 h起效，持续24 h，无峰值，可模拟基础胰岛素分泌[9]。上述两种药物联合使用，既改善餐后胰岛素分泌，又提供基础胰岛素，更有效降低血糖，减低糖毒性，改善B细胞功能。

本研究显示，磺脲类继发性失效的2型糖尿病患者加用甘精胰岛素的 “基础+餐时”治疗模式使患者的血糖、HBA1c得到良好控制，胰岛B细胞功能有所恢复；而试验组餐后胰岛素分泌高峰较对照组提前，提示其可恢复胰岛素第一时相分泌，同时其低血糖发生率较低，安全性好。此结果与新发2型糖尿病患者单独使用那格列奈的结果相似[10]。本研究结果提示上述两种方案均可以使血糖控制达标，但是对磺脲类继发性失效的2型糖尿病患者改用那格列奈加甘精胰岛素治疗，除了可使胰岛功能有所恢复外，还可恢复胰岛素第一时相分泌，低血糖发生率低。

4 结论

在治疗磺脲类继发性失效的2型糖尿病患者中，改用那格列奈联合甘精胰岛素治疗，降糖效果好，空腹血糖、餐后2 h血糖得到较好的控制，餐后C肽恢复明显，提示胰岛功能改善，可恢复胰岛素第一时相分泌，糖化血红蛋白有明显的下降；餐后2 h血糖的控制优于磺脲类药物联合甘精胰岛素治疗；使用那格列奈的患者低血糖发生率低，安全性好。

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