外消旋体4-氯-3-羟基丁酸乙酯的化学合成

唐 功

(阿坝师范高等专科学校化学化工与生命科学系，四川 郫县 611741)

4-氯-3-羟基丁酸乙酯 (Ethyl-4-chloro-3-hydroxybutyrate，CHBE)是一种重要的有机中间体，分子中有多功能基团，其手性单一对映异构体(R)-和(S)-CHBE均是非常有前景的重要的手性砌块。通过氯基的置换、还原等反应，或导入其它基团，可生成所需的手性药物中间体。如(R)-CHBE可用于合成L-碱[1]、(-)-大内酰亚胺[2]和 (R)-γ-氨基-β-丁酸[3]，还可以转化生成(+)-负霉素[4]和手性2，5-环己二烯酮的合成子[5]。但(R)-、(S)-CHBE不能直接通过商品获得，可由4-氯乙酰乙酸乙酯(COBE)还原得到。

作者在大量实践的基础上，用硼氢化钠来还原COBE合成外消旋体CHBE，并经红外光谱和质谱对其结构进行表征，为实现CHBE手性化合物的拆分奠定基础。

1 实验

1.1 主要试剂与仪器

4-氯乙酰乙酸乙酯(COBE)，金坛市恒安化工厂；硼氢化钠(分析纯)，中国医药(集团)上海化学试剂公司；其它试剂均为国产分析纯。

GC-14B型气相色谱仪(配有氢离子火焰检测器、C-R6A记录仪)，日本SHIMADZU；Tensor27型傅立叶红外光谱仪，德国布鲁克公司；QP5050A型质谱仪，日本岛津公司；2XZ-1型旋片真空泵，浙江黄岩求精真空泵厂。

1.2 方法

1.2.1 合成原理

在碱性环境中，硼氢化钠还原COBE为CHBE的反应式如下：

1.2.2 合成过程

(1)溶液A配制：称取1.89 g NaBH4，加入120 mL无水乙醇、10 mL 1%NaOH溶液，即得0.05 mol NaBH4溶液。

溶液B配制：用锥形瓶称取COBE 16.45 g，加入30 mL无水乙醇溶解完全，即得0.1 mol COBE溶液。

(2)将A溶液加到250 mL的三口烧瓶中，通过滴液漏斗将B溶液在15 min内滴加到A溶液中，在0～3℃的冰浴中反应3 h后，用纯乙酸中和至酸性，搅拌使反应完全。

(3)将反应液抽滤除去盐，再减压浓缩出乙醇(尽量浓缩完全，有盐析出)，然后用饱和食盐水盐析，分出油层，装入另一干净的三口烧瓶中。

(4)用乙醚抽提水层2～3次，并用乙醚洗涤浓缩瓶。将乙醚与油层合并，用无水Na2SO4干燥过夜，抽滤，得淡黄绿色滤液。

(5)将滤液装入250 mL三口烧瓶，减压浓缩，用水浴加热，待乙醚蒸馏完全时，改用硅油浴进行减压蒸馏，并用50 mL圆底烧瓶收集馏分，馏出温度稳定在126℃。用气相色谱分析产物纯度。

1.2.3 结构表征

红外光谱分析采用溴化钾压片法。质谱分析采用加热进样法，样品汽化温度为280℃，离子源温度为230℃，电离方式EI，扫描质量范围(质量电荷比m/z)29～450。

2 结果与讨论

2.1 气相色谱分析

用硼氢化钠还原COBE得到外消旋体CHBE 13.6 g，收率为82.5%、纯度达96.779%。其色谱图及色谱数据见图1和表1。

图1 产物的气相色谱图

表1 产物气相色谱图数据

2.2 红外光谱分析(图2)

图2 产物的红外光谱

由图2可以看出，1728 cm-1处为C = O的伸缩吸收峰，1191 cm-1处为C-O的伸缩吸收峰，2984 cm-1处为C-H的伸缩吸收峰。

2.3 质谱分析(图3)

图3 产物的质谱图

由图3可以看出，CHBE的质谱图出现了M-1 (m/z165.0)峰，还出现了M-3 (m/z163.0)峰。另外，它的分子离子峰失去·OC2H5，形成了m/z103.0的峰；失去·Cl，形成了m/z113.0的峰；在羟基处失去一分子水，形成了m/z148.0的峰，失去·CH2Cl，形成了m/z117.0的峰。因此，可确定产物的分子量为166。

2.4 讨论

COBE分子中有两个羰基，属于β-二羰基化合物，具有较大的偶极距。由于羰基中氧原子吸电子的能力较强，而π电子的流动性较大，π电子强烈地被氧原子吸引，而使酮羰基氧原子上带有较多的负电荷。而酯基中虽然含有羰基，但因其中羟基的影响，并不具有醛酮羰基的性质。羰基的强极性结构简化了离子加成的定位问题[6]。COBE分子中的Cl-CH2-基团和C2H5OOCCH2-基团都是非手性的，而亲核试剂硼氢化钠是非手性化合物，则生成的产物一定是外消旋体。

3 结论

通过化学法合成得到4-氯-3-羟基丁酸乙酯，收率为82.5%、纯度达96.779%，产品后处理简便。为实现4-氯-3-羟基丁酸乙酯手性化合物的拆分奠定了基础。

[1] Zhou B N，Gopalan A S，VanMiddlesworth F，et al. Stereochemical control of yeast reductions. 1. Asymmetric synthesis of L-carnitine[J]. J Am Chem Soc，1983，105(18)：5925-5926.

[2] Marino J P，McClure M S，Holub D P，et al. Stereocontrolled synthesis of (-)-macrolactin A[J]. J Am Chem Soc，2002，124(8)：1664-1668.

[3] Kolb H C，Bennani Y L，Sharpless K B. Short and practical syntheses of (R)-(-)-carnitine and (R)-(-)-γ-amino-β-hydroxybutyric acid (GABOB)[J]. Tetrahedron：Asymmetry，1993，4(1)：133-141.

[4] Davies S G，Ichihara O. Asymmetric synthesis of (+)-negamycin[J]. Tetrahedron：Asymmetry，1996，7(7)：1919-1922.

[5] Hikichi S，Hareau G P-J，Sato F. Efficient and practical synthesis of optically active 5-t-butyldimthylsiloxy-2-cyclohexenone as a convenient chiral 2，5-cyclohexadienone synthon[J]. Tetrahedron Lett，1997，38(48)：8299-8302.

[6] 伏明君.4-氯乙酰乙酸乙酯不对称合成[D]. 南京：南京工业大学，2005.