巨块型原发性肝癌TACE前后sICAM-1变化的临床意义

郑里 张建新

肝动脉化疗栓塞术（TACE）是目前公认的中晚期不能手术肝癌的首选治疗方法，然而，复发和远处转移一直是影响肝癌TACE疗效和阻碍PHC病人长期生存的主要因素。近年来，细胞间粘附分子-l(ICAM-1)在在恶性肿瘤中的过度表达己成为人们研究其与肿瘤漫润和转移，以及肿瘤诊断等方面关系的热点。本文综合TACE前后sICAM-1的变化，结合AFP和影像联合监测结果，探讨sICAM-1与肝癌及TACE间的关系。

材料和方法

1 一般资料

1.1 临床资料 选择山西医科大学附属第一医院介入病房2007年12月至2008年11月间符合纳入标准的巨块型肝癌患者16例，男13例，女3例，28岁～70岁，平均52.25岁。纳入条件（1）均诊断明确，经病理或临床、两种影像学检查及AFP等实验室检查，证实为巨块型原发性肝癌。[1]临床分期在iib以上，AFP＞200ng/ml。（2）均有乙型肝炎病史，影像学均发现有不同程度肝硬化，肝功能child-pugh分级均为A级。（3）单结节肿块的直径均大于10cm。16例肿瘤最大径10cm～17cm（13.73±1.27cm），影像学未发现肝内转移或门、腔静脉癌栓形成和远处及腹腔转移。（4）均为第1次接受TACE治疗，无TACE禁忌，两次TACE术间隔30～40天，血清检测期间，所有患者均未行全身化疗、放疗或手术治疗。

选择同期本院体检中心健康体检者14例作为对照组。各项指标均符合健康标准，家族中均无肿瘤相关病史，年龄26～70岁，平均48.93岁，其中男11例女3例。

2 方法

2.1 TACE方法 在DSA下分别作腹腔动脉和肠系膜上动脉造影，并根据具体情况加作膈动脉等造影，根据造影所见判断肿瘤的供血动脉，明确肿瘤的部位、数目、大小和血供情况后，将导管超选择插管置于肿瘤的肝段分支供血动脉内，缓慢注入5-FU0.25～0.5g，卡铂0.2～0.4g与适量生理盐水混合溶液，用量根据患者的肝肾功能和全身体质状况调整。再将10～20ml的超液化碘油与化疗药丝裂霉素20mg混合乳剂，在X线透视下缓慢注入靶血管内，至肿瘤碘油沉积满意。再次治疗间隔时间为1个月左右。

2.2 试剂和检测方法 （1）进口分装人sICAM-1ELISA试剂盒LOTno.10080888（美国Lab.Calabases,California）购于上海轩昊科技发展公司，（2）所有患者首次TACE术前1～3天、术后1个月及第二次术后1个月，分别于清晨空腹抽取静脉血3～4ml分离血清，保存在－80℃以下。同法收集14例健康体检者空腹血清保存以待检测。（3）用ELISA法检测对照组、TACE前后病人sICAM-1的血清含量，操作严格按试剂盒说明书进行。（4）在CT或MRI片上测量肿瘤横断(T)面、冠状(C)面和矢状(S)面方向的最大径。

2.4 近期疗效的评估 首次TACE后1～6个月，病情是否进展、转移、复发，根据CT平扫加增强，或B超、DSA、MRI或PETCT中两种影像学诊断及AFP为评价标准，结合实体瘤疗效评价标准，[2,3]分为CR、PR、SD、PD。CR、PR、SD均视为未复发转移组，PD为复发转移组。AFP＜400ng/ml为阴性组，AFP＞400ng/ml为阳性组。

表1 sICAM-1变化水平与AFP变化水平、肿瘤体积大小比较±s

表1 sICAM-1变化水平与AFP变化水平、肿瘤体积大小比较±s

a秩和检验与对照组比较P=0.001,b重复测量方差分析，Mauchly的球形检验，x2=16.181，P＜0.05, Greenhouse-Geisse校正系数ε=0.593，校正后F=21.494，P＜0.05。术后1月组与术前组比较P＜0.001，c肿瘤体积变化P＞0.05,d二次术后1月组与对照组比较P=0.056.sICAM-1与AFP正相关,直线回归r=0.584,sICAM-1与肿瘤体积改变正相关,直线回归r=0.512

组别 例数 sICAM-1(ng/ml) AFP(ng/ml) 肿瘤体积大小(cm3)对照组 14 586.83±199.65 11.98±11.24术前组 16 1559.66±614.08a 1232.43±1293.99a 1473.55±537.40术后1月组 16 1000.96±282.88ab 373.31±223.71ab 1013.0625±817.71c二次术后1月组 16 860.65±380.93d 342.79±271.45 1021.16±837.02

结果

1.2 TACE术前术后各组sICAM-l的水平变化 各组与对照组比较用Wilcoxon秩和检验。TACE术前术后sICAM-l的变化呈下降趋势，术前巨块原发性肝癌患者sICAM-l的水平(1559.66士614.08ng/ml)明显高于健康对照组sICAM-1的水平(586.83士199.65ng/ml)，差异有统计学意义(P=0.001)。首次TACE术后sICAM-1水平(1000.96士282.88ng/ml)与术前相比明显下降(P＜0.001) ，但二者血清sICAM-1水平仍然显著高于正常人，比较差异有显著性(P=0.001，P=0.002)。二次术后1月水平（860.65±380.9ng/ml）仍呈下降趋势，但下降幅度减小，与对照组相比P=0.056＞0.05，差异无统计学意义。

1.3 1sICAM-l与AFP及与肿瘤术后变化表现为下降或缩小（表1示）

sICAM-l水平明显下降，术前AFP水平为1232.43±1293.99ng/ml，术后1月AFP水平为373.31±223.71ng/ml，二次术后1月为342.79±271.45ng/ml，与术前比较分别为P=0.009，P=0.014，P值均小于0.05，二次术后1月与术后1月比较P＞0.05。术后1个月肿瘤体积减小比例P＞0.05，但与slCAM-1下降幅度成正相关，如表1和图5示。

1.3.2 不同AFP组sICAM-1水平变化(表2)

本课题病例中术前有5例AFP＜400ng/ml（阴性组），其中2例发生转移，术前sICAM-1水平与AFP阳性组无显著差异P＞0.05。与对照组比较P＜0.05有显著差异。

表2 AFP不同组 sICAM水平比较（±s）

表2 AFP不同组 sICAM水平比较（±s）

Wilcoxon符号秩检验，a不同组AFP sICAM-1术前术后比较P＞0.05,b不同组AFP术前术后比较P＜0.05，cAFP二次术后P＞0.05

2 影像学随访转移组与未转移组sICAM-1水平变化(图1)

疗效PR、SD期者11例，判定为未转移组。PD期5例，2例这术后一月出现新病灶，3例为2次术后出现PD判定为转移组。 5例复发转移者与11例未复发转移者术前、术后1月、二次术后1月sICAM-1的三次检测从图中呈下降趋势，5例转移组血清sICAM-1水平术前、术后1月、二次术后1月虽有下降，但P值＞0.05检验无显著差异，11例未转移组sICAM-1水平明显下降，P值＜0.05,有显著差异。如下图7示转移组二次术后sICAM-1水平有轻度上扬趋势，而未转移组继续显著下降（P＜0.01）。

4 TACE不良反应与并发症

本组16例中TACE术后出现右上腹肝区疼痛者占87.5%(14/16)，疼痛一般，在术中及术后ld-3d出现，3d-5d自行缓解；发热多在术后第1、2天出现，体温波动在37.2-38.5℃之间，体温超过38.5℃者占18.75%(2/16)，发热过程持续3d～10d，平均3d～5d;75%(12/16)的患者术后第3天复查了肝功能，与术前比较均有不同程度的谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)升高，12.5%(2/16)患者出现呢逆，其中肝左叶巨块肝癌者改变最明显。其他如腹水增多、黄疸加重、消化道大出血等并发症未出现。

讨论

1 sICAM-1与原发性肝癌的关系

可溶性细胞间黏附分子（sICAM-1）是存在于细胞表面，介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质间粘附作用的膜表面糖蛋白。yodo[4]等发现正常肝组织ICAM-1的表达呈阴性，慢性炎症肝细胞有微弱表达，肝癌组织均显示ICAM-1染色的强阳性，免疫电镜显示ICAM-1均位于肝癌表面[5]。本文16例巨块原发性肝癌患者TACE术前血清sICAM-1含量显著高于正常对照组(P=0.001)，说明肝癌患者血清有较多的sICAM-1，与SUNJJ实验、临床研究[5,6]一致，也有学者认为sICAM-1来源于肿瘤细胞[7]，故外周血清ICAM-1水平可反映原发性肝癌患者的带瘤状态及瘤组织的活性。

2 sICAM-1与原发性肝癌转移的关系

附分子的主要作用是促进异源细胞间的相互粘附，使得不同细胞间的相互效应得以实现，形成肿瘤发生的转移[8]。本文在二次TACE后1月再次检测sICAM-1含量，发现未复发转移组术前、术后1月、二次术后1月ICAM-1的检测从图中呈明显下降趋势（P＜0.05），说明TACE能降低sICAM-1的含量。而转移组二次术后呈轻度上扬趋势，况且术前、术后sICAM-1水平下降无统计学意义（表2示P＞0.05），说明sICAM-1水平不降反升者预后不良，sICAM-1含量没有有效减少说明TACE疗效欠佳，因而sICAM-1有可能成为TACE术后转移的预警指标。转移组与未复发转移组术前、术后各组sICAM-1的含量均无明显差异（P＞0.05），AFP术前及肿瘤体积的变化也无明显差异（P＞0.05），这可能与TACE的治疗作用有关，使转移组短时间内sICAM-1的含量没有明显升高，致两组sICAM-1的含量无明显差异，但二次术后转移组sICAM-1呈上升趋势。所以sICAM-1在什么范围内，以及应该在TACE后多长时间检测，才能预示潜在的复发转移，尚待进一步研究。

3 sICAM-1与TACE的疗效

3.1 sICAM-1与TACE的近期疗效

本组巨块型肝癌分期均在iib以上，随访6月经TACE后行二期手术者两例，二个月后肿瘤缩小，虽然无显著差异，但病情稳定者11例，两次术后sICAM-1与肿瘤标志物AFP水平均明显下降（P＜0.001，P＜0.01）。并且sICAM-1的的减少与肿瘤体积缩小呈正相关，说明TACE近期疗效明显，sICAM-1能评价TACE的疗效。

3.2 sICAM-1与TACE方法和时机

肿瘤大小仍是与肝癌早期复发相关的重要因素[26]，巨块肿瘤二次TACE后sICAM-1水平已经下降至与正常组无显著差异(表1示P＞0.05)，说明续贯的适宜时机的TACE是能提高巨块型肝癌疗效的关键。尤其是对AFP阴性组，sICAM-1的变化与AFP阳性组无显著差异，能显示潜在的优势，反应肿瘤的变化。

合理TACE方法和时机对巨块型肝癌既能保护有限的肝功能又明显降低sICAM-1的含量，尤其对AFP阴性者同时检测sICAM-1的含量，对判断肝癌肿瘤的变化有重要意义，对sICAM-1的含量高者还是否应该在TACE时增加抗粘附的治疗，对TACE方法和时机有重要的指导作用。

4 sICAM-1与AFP关系

本文16例巨块PHC中术前有5例200ng/ml＜AFP＜400ng/ml，但患者sICAM-1水平与AFP＞400ng/ml组无显著差异，且经TACE后，AFP无明显变化，说明对AFP＜400ng/m者（阴性），sICAM-1测定更有潜在优势。AFP＜400ng/ml者术前、术后sICAM-1含量下降均与AFP水平的下降成正相关，都明显下降，特别是首次术后一月sICAM-1与AFP下降更显著（P＜0.001），说明首次TACE效果更显著，且sICAM-1与AFP变化一致，密切相关，不管是转移组还是未转移组sICAM-1与AFP趋势方向都是一致的。Tangkijvanich P[10]等认为血清AFP升高意味着肿瘤较大、双叶侵犯、浸润型、弥漫型或门静脉癌栓形成，因而血清AFP升高直接影响着肝癌进展程度，也意味着高水平sICAM-1也影响着肝癌进展程度。TACE术后，瘤体血供受阻，使肿瘤病灶缺血坏死以及化疗使肿瘤负荷减少，肿瘤细胞分泌的异常代谢产物有所减少，但肿瘤细胞的异常代谢产物一定程度上仍旧存在，因而sICAM-1与AFP呈正相关下降，却大多数仍高于正常组水平(P＜0.005)。

本文检测说明血清中sICAM-1含量可反映患者的带瘤状态，sICAM-1有可能作为判断PHC发展程度、评价TACE疗效和判断再次TACE一个检测指标[9]，检测血清中sICAM-1含量对PHC 的疗效判断具有临床意义，尤其对AFP低于400ng/ml者检测sICAM-1尤其有潜在优势。

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