恶性肿瘤患者糖代谢水平与 VEGF的相关性

刘凤莲,谭国柱,陈 莉,赵红强,王秀芹

(莱芜市人民医院,山东莱芜 271100)

血管内皮生长因子(VEGF)是一种多功能的细胞因子[1],通过促进新生血管的形成,增加血管的通透性,参与糖尿病血管并发症及肿瘤的发生和发展。2007年 7月 ～2009年 8月,我们观察了恶性肿瘤伴糖代谢异常患者血浆 VEGF水平,探讨其与恶性肿瘤伴糖代谢异常的关系。

1 资料与方法

1.1 临床资料 恶性肿瘤患者 88例,男 46例,女42例；年龄 31～79岁,中位年龄 55岁。肺癌 25例,胃癌 17例,大肠癌 16例,乳腺癌 14例,卵巢癌 7例,肾癌 5例,胆囊癌 3例,输卵管癌 1例。其中糖代谢异常 43例(肿瘤 TNM分期为Ⅱ、Ⅲ期 19例,Ⅳ期 24例；分化好 19例,分化差 24例),其中糖尿病(DM)21例 (DM组)、糖调节受损 (IGR)22例[(IGR组,其中单纯性空腹血糖受损(FPG 6.1～7.0 mmol/L,2 hPG＜7.8 mmol/L)7例、单纯糖耐量受损 (FPG＜6.1 mmol/L,2 hPG 7.8～11.1 mmol/L)10例,复合性糖耐量受损(FPG 6.1～7.0 mmol/L,2 hPG 7.8～11.1 mmol/L)5例]。正常糖耐量(NGT)者 45例(NGT组),肿瘤分期为Ⅱ +Ⅲ期 20例,Ⅳ期 25例；分化好 18例,分化差 27例。各组一般资料无统计学差异,患者均经 4～6个疗程化疗。对血糖异常者采用口服降糖药或胰岛素控制血糖,控制:理想为空腹血糖 4.4～6.1 mmol/L,非空腹 4.4～8.0 mmol/L；良好为空腹血糖 ≤7.0 mmol/L,非空腹≤10 mmol/L；差为空腹血糖 ＞7.0 mmol/L,非空腹 ＞10 mmol/L。

1.2 检测方法 分别于化疗前(首次化疗前 3～4 d)、化疗后(全部疗程化疗结束后 2～3周)行馒头餐试验检测血糖,并取隔夜空腹 12 h血,检测血浆VEGF。血糖检测在美国产 Beckman LX-20全自动生化分析仪上进行；VEGF检测用 Wellscan MK3型酶标仪,采用双抗加心 ELISA法定量测定。

1.3 统计学方法 采用 SPSS 10.0统计软件,数据用±s表示,采用单因素方差分析和 t检验。检验水准 α=0.05。

2 结果

2.1 化疗前各组 TNM分期、分化类型血浆 VEGF水平比较 见表1。

表1 化疗前各组 TNM分期、分化类型比较(ng/ml,±s)

表1 化疗前各组 TNM分期、分化类型比较(ng/ml,±s)

注:与Ⅱ +Ⅲ期比较,*P＜0.05；与 NGT组比较,△P＜0.05

组别 TNM分期 分化类型Ⅱ+Ⅲ Ⅳ 分化好 分化差DM组 479.9±54.4 676.1±68.0*△ 590.1±67.8△ 636.3±75.5△IGR组 406.6±44.1 588.7±55.8* 475.3±57.2 502.2±65.2 NGT组 337.7±53.1 496.8±56.0* 412.2±55.8 429.1±63.5

2.2 化疗前后各组 VEGF水平比较 见表2。

表2 化疗前后各组 VEGF水平比较(ng/ml,±s)

表2 化疗前后各组 VEGF水平比较(ng/ml,±s)

注:与化疗前比较,*P＜0.05；与 DM组比较,△P＜0.05

组别 n 化疗前 化疗后DM组 21 643.2±65.1 518.9±68.6 IGR组 22 513.6±63.4 330.8±61.4*△NGT组 45 461.6±62.6△ 270.3±70.3*△

2.3 糖代谢异常患者血糖控制情况与血浆 VEGF水平 血糖控制理想(13例)、一般(20例)、差(10例)者 VEGF水平分别为(310.3±68.3)、(370.1±65.7)、(567.5±69.2)ng/ml,血糖控制理想及一般者明显高于血糖控制差者,P＜0.05。

3 讨论

肿瘤的生长依赖于血管的新生[2],而新生血管的生成受血管形成促进因子和血管形成抑制因子的共同调整。研究显示,大量微血管生成是肿瘤发生发展的基础,在众多参与因子当中 VEGF是诱导肿瘤血管形成作用最强的生长因子[3],其诱发形成的肿瘤血管薄而且易断裂,肿瘤细胞容易侵袭与转移。多项研究证实,肿瘤患者与正常人相比血浆中有高水平表达的 VEGF。Dudek等[4]发现,血清和血浆VEGF升高与肿瘤分期或不良预后呈正相关。Cheng等[5]认为,下调血管生成因子的表达,肿瘤新生血管减少,继而降低肿瘤在原发灶的生长和侵袭能力。

VEGF作用于血管内皮细胞,在高血糖导致的糖尿病血管病变中亦发挥重要作用。研究显示,糖尿病患者在动脉粥样斑块形成时激发了血管内皮细胞、血小板、单核细胞,产生大量 VEGF,同时由于粥样硬化的形成,组织存在局部缺血,诱发和加重了组织细胞分泌 VEGF。文献报道,动脉粥样硬化形成时升高的 VEGF亦参与了血管内皮的修复,但同时导致血管通透性增加,使炎症细胞和脂蛋白进入血管内皮下,进而加重动脉硬化,形成恶性循环。对于糖尿病患者,血浆 VEGF的量可能与高血糖对内皮细胞的损伤有关。本研究显示,化疗后血糖控制好的患者血浆 VEGF表达下降,提示严格控制血糖可以减轻血管内皮损害,可能有助于患者病情的恢复。

糖尿病和肿瘤间的关联目前尚不清楚,但近期研究发现糖尿病患者肿瘤发病率高达 28.35%,远远高于普通人群各年龄段最高的发病率(1.16%)。糖尿病导致恶性肿瘤发病率增加的原因可能与二者有相似的遗传基础,都存在有细胞和体液免疫失调及内分泌激素紊乱,均存在较高的内皮生长因子和内皮素表达等因素有关。本研究发现,治疗前糖尿病组 VEGF水平明显高于 IGR组和 NGT组。说明血糖升高可加重肿瘤患者的血管损伤,可能为促进肿瘤发展的重要因素。本研究还显示,NGT组和IGR组化疗后血浆 VEGF显著下降,DM组下降程度无统计学意义,此与以往的研究[6]相似,提示化疗药物可减轻肿瘤患者血管内皮的损伤,但对高血糖导致的内皮损伤的治疗作用差,推测在糖尿病患者的内皮损伤中除 VEGF外,尚有其他的细胞因子等多因素参与,机制更加复杂。

总之,在肿瘤的发生、发展过程中 VEGF起重要作用；血糖升高可加重血管内皮损害,导致病情更加复杂,治疗难度增加。严格控制血糖可降低血浆VEGF水平,有助于血管内皮损伤的修复。

[1]侯振江,张宗英.血管内皮生长因子及其受体检测在恶性肿瘤诊疗中的应用[J].诊断学理论与实践,2005,4(1):86-87.

[2]Augustin HG,Breier G.Angiogenesis:molecular mechanisms and functional interactions[J].Thromb Haemost,2003,89(1):190-197.

[3]Poon RT,Fan ST,Wong J.Clinical implications of circulationg angiogenec factors in cancer patiente[J].J Clin Oncol,2001,19(4):1207-1225.

[4]Dudek AZ,Mahaseth H.Circulating angiogenic cytokines in patients with advanced non-small cell lung cancer:correlation with treatment response and survival[J].Cancer Inves,2005,23(3):193-200.

[5]Cheng SY,Huang HJ,Nagane M,et al.Suppression of glioblastoma angiogenicity and tumorigenicity by inhibition of endogenous exoression of vascular endothelial growth factor[J].Proc Natl Acad Sci USA,1996,93(7):8502-8507.

[6]熊莉,张灿珍,张晓娟,等.血管内皮生长因子在非小细胞肺癌中的表达及意义[J].临床肿瘤学杂志,2006,11(5):336-338.