应用细胞色素P450知识对临床药学监护实践的重要性探讨

罗万慰

（江苏大学附属武进医院，常州市 213002）

细胞色素P450（CYP）又称混合功能氧化酶和单加氧酶，为一类亚铁血红素——硫醇盐蛋白的超家族，是一种单链的B族细胞色素蛋白，包括许多同工酶，主要存在于成人的肝脏中，在药物代谢中起着重要作用。临床上医师为患者使用对CYP产生诱导或抑制作用的药物，同时使用CYP底物，势必会产生药物相互作用，影响底物正常代谢，甚至可引发药物不良反应。药物相互作用可发生在吸收、分布、代谢、排泄4个阶段，其中代谢性相互作用发生率最高，约占药动学相互作用的40%[1]。我国因药源性疾病及用药不当，造成的危害相当严重，不恰当用药、多药并用及用法用量不当等是造成该结果的主要因素[2]。

为了提高临床合理用药水平，避免或减少药物不良反应的发生，提醒医师合理用药，笔者对30例临床病案的用药情况进行了分析总结，旨在希望临床医师为患者用药时，尽可能考虑到CYP对药物代谢的影响，也希望临床药师参与临床查房时，积极利用CYP知识为临床服务，为患者服务。

1 资料与方法

被分析30例病例资料及数据均来自临床；用随机的方式选择住院期间临床用药与CYP有关的已出院病例，然后用CYP有关知识对30例病例用药时所出现的与CYP有关的药物相互作用进行合理用药分析并进行总结。

1.1 30例病例常用CYP底物、诱导剂及抑制剂

1.1.1 CYP3A4。底物：氨氯地平、卡马西平、克拉霉素、氯硝西泮、地西泮、地高辛、利多卡因、硝苯地平、奥美拉唑、泼尼松、辛伐他汀、R-华法林；诱导剂：地塞米松、苯巴比妥、泼尼松；抑制剂：西咪替丁、克拉霉素、甲硝唑、硝苯地平、奥美拉唑。

1.1.2 CYP1A2。底物：克拉霉素、地西泮、利多卡因、R-华法林、茶碱；诱导剂：奥美拉唑、苯巴比妥；抑制剂：克拉霉素、左氧氟沙星、奥美拉唑。

1.2 病例基本情况

30例参与与CYP有关的药物相互作用的病例中，年龄20～84岁，其中60岁以上21例，占70%；男性18例，占60%；女性12例，占40%。

1.3 药物合用情况

30例参于CYP药物相互作用的药物共90种（次），药物之间合用共38例次。其中包括与CYP有关的底物与抑制剂和（或）诱导剂同时使用的药物次数，以及2个以上底物与2个以上抑制剂或2个以上诱导剂同时使用的例次。参与CYP药物相互作用的药物合用情况见表1。

表1 参与CYP药物相互作用的药物合用情况Tab 1 Drug combination of CYP involved in drug interactions

1.4 药物兼具性质

参与与CYP有关的部分药物兼具底物和抑制剂或底物和诱导剂、或诱导剂和抑制剂的性质，在药物相互作用中起着双重作用。参于CYP药物相互作用的部分药物兼具性质具体见表2。

表2 参于CYP药物相互作用的部分药物兼具性质Tab 2 Part property of CYPinvolved in drug interaction

1.5 CYP种类及酶的作用

在调查的病例中，参与的CYP只有2个，其中CYP3A4有29人次，占82.9%；CYP1A2有6人次，占17.1%。由酶的抑制引起的药物相互作用31例次，占68.9%；由酶的诱导引起的药物相互作用14例次，占31.1%。

2 讨论

2.1 抑制剂的作用影响

抑制剂在病例中参与比例较高，抑制剂在体内的作用强度与其浓度有关，酶抑制作用时间取决于其半衰期。如在多名患者用药中，均使用了奥美拉唑，其既是CYP3A4的抑制剂、底物，也是CYP1A2的抑制剂，虽然其血浆消除半衰期为0.5～1 h（慢性肝病患者为3 h），但单次或多次给药时，该药氧化代谢存在着明显的个体差异，主要表现为某些个体对药物的羟化代谢能力低下或有缺陷，使原型药物消除缓慢，消除半衰期延长，药-时曲线下面积（AUC）明显增加。对慢乙酰化代谢者，同时服用奥美拉唑和CYP1A2代谢的药物时应慎重[3]。因此，在使用该药的同时，使用与之有与CYP有相互作用的药物，将增加临床用药的不安全性，甚至有药物不良反应发生的可能。如患者一，男，84岁，医嘱奥美拉唑肠溶胶囊20 mg，po，qd，期间使用氯硝西泮1 mg，po，qn；泼尼松5 mg，po，qd；茶碱0.25 g，ivgtt。其中，氯硝西泮、泼尼松均为CYP3A4的底物，茶碱为CYP1A2的底物，因此在该方案中奥美拉唑既抑制了CYP3A4，使其底物氯硝西泮、泼尼松代谢受阻，浓度增加，作用时间延长；也抑制了CYP1A2，使其底物茶碱代谢受阻。又因该患者已84岁高龄，其本身肝脏功能下降，肝药酶活性降低，药物代谢能力下降，代谢减慢，消除半衰期延长，且老年患者代谢茶碱的功能下降35%，因此在该方案中，由于奥美拉唑的使用，加之该患者年龄因素，使氯硝西泮、泼尼松、茶碱的代谢均受到影响，增加了药物不良反应的危险性，患者的治疗质量有所降低。因此，临床药师应提醒医师，在使用类似药物时，要注意CYP的影响因素。本例中，临床药师建议对茶碱进行血药浓度监测，并减少茶碱的给药剂量或延长其给药时间，避免药物不良反应的发生。

2.2 多个底物和抑制剂合用的影响

多个底物和抑制剂同时使用方式较多，因此会对患者造成潜在的不良后果：（1）2个以上底物和1个抑制剂合用；（2）1个底物和2个以上抑制剂合用；（3）多个底物与多个抑制剂合用。

如患者二，女，70岁，医嘱氨氯地平5 mg，po，bid；卡马西平0.1 g，po，tid；氯硝西泮0.5 mg，po，qn；硝苯地平10 mg，含服。在此医嘱中，氨氯地平、卡马西平、氯硝西泮均为CYP3A4底物，硝苯地平为CYP3A4抑制剂兼底物，所以硝苯地平会同时影响到前三者在肝中代谢。硝苯地平半衰期呈双相，α相为2.5～3 h，β相为5 h，半衰期不受剂量影响。卡马西平单次用药的半衰期为40～50 h，长期用药半衰期为20～25 h，生物利用度因多种因素影响，在70%～98%不等，因此其所对应酶被抑制时，则半衰期延长，血药浓度提高，引起毒性反应的可能性增大。氨氯地平为二氢吡啶类钙通道阻滞药，结构与硝苯地平相似，药理学效应也相似，其肝药酶被抑制时，血药浓度增加，消除降低，与硝苯地平合用，由于该患者70岁高龄，多种因素将导致不良反应的发生。这种用药状况应引起医师的足够重视。硝苯地平为短效降压药，不适宜用于长期降压，临床药师建议停用。

其次，1个底物和2个以上抑制剂合用存在风险也较大。如患者三，女，70岁，医嘱为克拉霉素0.5 g，po，bid，地高辛0.125 g，po，bid，3 d后改为0.125 g，po，qd；奥美拉唑20 mg，po，tid，7 d后改为20 mg，po，bid。其中地高辛为CYP3A4底物，克拉霉素为抑制剂、奥美拉唑是底物兼抑制剂。在该病例中，地高辛正常血药浓度范围为0.5～2 ng·mL－1，使用时血药浓度需考虑受其它药物相互作用的影响。其单独使用时，由于个体差异较大及血药浓度安全范围较窄的影响因素，具有极高的风险性，通常需要进行血药浓度监测。如果再同时使用与CYP相关的有相互作用的药物，会增大用药的不安全因素。临床应重视药物相互作用，特别是对于治疗窗窄，容易中毒的茶碱、地高辛、华法林、环孢素等药物[4]。临床药师建议对地高辛进行血药浓度监测，或更换克拉霉素。

2.3 多种药物合用的影响

多种药物同时使用影响较多。如患者四，男，24岁，医嘱为氯硝西泮1 mg，po，qn；奥美拉唑20 mg，po，bid；克拉霉素0.5 g，po，bid；甲硝唑 0.4 g，po，bid。其中，氯硝西泮为CYP3A4底物，奥美拉唑、克拉霉素、甲硝唑均为CYP3A4抑制剂，而克拉霉素又为CYP1A2底物，奥美拉唑为CYP1A2诱导剂兼抑制剂。因为抑制剂的作用强度与浓度有关，而CYP诱导剂可使其活性增加，又由于CYP诱导剂涉及蛋白质的合成，故开始与停用均有时间的延迟，因此对诱导剂的评价不能在几周内完成。上述药物同时合用时，代谢过程较为杂乱，或者由于诱导剂的作用而使其它药物过度代谢，难以达到正常血药浓度；或者由于抑制剂的影响而使其它药物代谢受阻，而使药物不良反应发生。本例中，临床药师建议更换奥美拉唑、克拉霉素，用其它无药物相互作用的同类药物代替。

2.4 CYP种类分析

30例病例参与药物代谢的酶中，CYP3A4占82.9%，CYP1A2占17.1%。CYP3A负责目前常用药物约60%的代谢，其家族主要由4个亚组组成，即CYP3A3、CYP3A4、CYP3A5和CYP3A7，其中CYP3A4是最常用酶。

2.5 老年患者用药需特别注意

在本案调查中，60岁以上老年人占70%。随着年龄的增大，老年人的机体各重要器官的生理和解剖结构都有不同程度的衰退，因而使老年人对药物在其体内的药动学、药效学及药物不良反应等都可产生一系列变化，也使老年人药物的治疗量和中毒量更加接近。加之大多数老年人易患多种疾病，需同时应用多种药物进行治疗，这样易造成药物之间的相互作用，增加药物毒副反应的发生率。再者老年人之间的个体差异较年轻人更大，临床医师在给老年患者医嘱时如未考虑CYP的作用，只会给老年患者造成更大的伤害。因此，临床药师更应关注老年人用药，当老年患者医嘱有潜在或已存在的药物相互作用时，要特别提示医师，以免由于体内药物浓度过高、消除半衰期延长而给老年患者造成新的药源性疾病。

2.6 出院带药

多名患者在院期间使用的药物，医师往往在出院时再次给患者医嘱。在院期间患者出现不适，院方尚能检测及得到及时医治，在家期间患者脱离了医院的监护，且会有多种潜在因素影响患者用药而导致药物不良反应的发生。如一些中药提取物对CYP3A4和CYP2D6也有抑制作用，因而可延缓其底物在人体中的代谢，造成药动学相互作用，甚至药物不良反应发生的可能[5，6]。因此，很多药物在服用过程中，如无专业人员告知，将会产生不良后果。临床药师应提醒医师，出院带药，应尽量避免使用有CYP参与的、有药物相互作用的药物，以免药物不良反应的发生。

3 结语

CYP参与体内多种药物代谢，可影响药物的半衰期、清除率和生物利用度等重要药动学参数，具有可诱导和可抑制的性质，许多化学物质对CYP可产生诱导或抑制作用，进而使某些CYP的量和活性发生改变，影响CYP对其底物的代谢[7]。药物在肝中代谢时，药物之间可能因为是同一酶的底物和抑制剂或诱导剂而发生药物相互作用。过去10年，药物代谢机制的研究取得了一定成就，随着分子药理学发展，发现临床将多种药物联合作用时存在很多不合理情况。尽管药物相互作用的研究仍需进一步深入，且文献报道的许多药物相互作用只是一种推测，相互作用是否具有临床意义尚未证实，还有许多药物的潜在相互作用尚未被发现，但是临床药师仍应尽可能地多了解相关知识，发现或预测医嘱中存在或潜在的由有关CYP参与的药物相互作用而导致药物不良反应的可能。提示临床医师在临床给予患者医嘱时，尽可能避免此类药物同时使用，以减少或避免药物不良反应的发生，提高临床用药质量，保证患者用药安全。

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