恩度联合顺铂腹腔化疗治疗恶性腹水的临床观察

董小芳 胡晓燕

恶性腹水是恶性肿瘤发展到晚期引起液体在腹腔内异常潴留。它的出现预示着肿瘤的终末期,患者预后差,平均生存期约20周,尤其是胃肠道肿瘤引起的恶性腹水,生存期则更短。临床上主要表现为腹胀、浮肿、低蛋白血症等症状,严重影响患者生活质量,因此,缓解腹水引起的相关症状是提高患者生存质量的主要目标。我科从 2007年 7月至 2009年 12月应用恩度联合顺铂腹腔灌注化疗治疗恶性腹水取得了一定的疗效,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集我科 2007年 7月 ～2009年 12月行腹腔热灌注化疗治疗的 40例恶性腹水患者,所有患者均无严重心脏病、肝肾功能损害、电解质紊乱,卡氏评分均≥60分,其中男性 18例,女性 22例,年龄 28～76岁,平均年龄为 57.35,其中原发病灶为胃癌 12例,结直肠癌 10例,卵巢癌 14例,宫颈癌 4例。所有患者均经B超或CT等影像学检查,随机分成治疗组及对照组,并行腹水液基细胞学检查均证实为恶性腹水。

1.2 治疗方法

所有患者均行腹腔穿刺置单腔中心静脉导管,外接引流袋引流,记录腹水引流量以及性状,腹水行常规化验及脱落细胞学检查,尽可能引流腹水,但一般每次应小于 1 500ml。两组患者在腹腔热灌注化疗当天先给予常规全身水化、止吐等措施后,将导管外端连接热灌注化疗机,先单路灌注 43℃左右的生理盐水2000～3000m l,灌注完成后经入体管注入:2%利多卡因 1 g,地塞米松 10mg,顺铂 60 mg/m2,药物灌注完成后行双路循环,并通过温控系统调控加热装置,控制入体温度为 43.0℃ ～44.0℃,出体温度为 41.0℃ ～42.0℃。而治疗组患者结束热灌注后腹腔内保留 1 000ml左右的液体,然后再向腹腔内注入恩度 60mg,结束后嘱患者多翻身,每 3周 1次。同时观察并记录热灌注化疗中出现的不良反应,2个周期评估 2次,共完成 4个周期。

1.3 疗效评价

每个周期治疗前行 B超或 CT检查,疗效评价参照以下标准:CR为腹水完全消失,维持 4周以上;PR为腹水减少达 50%及以上,维持 4周以上;CR+PR为有效。NC为腹水减少低于50%,或增多低于 25%;PD为腹水增多或伴有其他进展病灶。KPS评分较治疗前 ＞10分为改善,＜10分为稳定,减少 ＞10分为进展。

不良反应按NCI-CTC 2.0分级标准进行评价。每个周期化疗前检查血常规、肝肾功能、肿瘤标记物及心电图,每个周期化疗后 1周左右复查血常规、肝肾功能,详细记录并分析化疗过程中出现的不良反应。

1.4 统计学方法

使用SPSS13.0统计学软件进行统计学处理,数据采用均数计数资料采用标准差±s)表示。两组均数比较采用独立样本t检验,多组均数比较采用单因素方差分析,率的比较采用 χ2检验,P＜0.05为差异有统计意义。

2 结果

2.1 疗效

所有病例随访 3个月以上,两组总有效率为 55.0%(22/40),其中治疗组接受了 4个周期的恩度联合顺铂腹腔热灌注化疗,CR 5例,PR 8例,NC 4例,PD 3例,总有效率 65.0%。对照组接受了 4个周期的单药顺铂腹腔热灌注化疗,CR 3例,PR 6例,NC 7例,PD 4例,总有效率 45.0%,通过 χ2检验,两组有效率比较,有统计学意义(P＜0.05),见表 1。在 14例盆腔肿瘤来源的腹水患者中,CR 5例,PR 7例,总有效率为 85.7%,提示盆腔来源的肿瘤行腹腔化疗的效果较消化道来源的肿瘤要好。所有病例KPS评分较治疗前都有明显改善(P＜0.05),但两组治疗后KPS评分比较没有统计学意义(P＞0.05),见表 2。

表1 两组近期疗效(例,%)

表2 两组治疗前后 KPS评分比较±s,分)

表2 两组治疗前后 KPS评分比较±s,分)

组别 KPS评分治疗前 治疗后对照组 60±3 70±3治疗组 60±5 80±5

2.2 并发症及不良反应

所有患者均顺利完成 4个周期腹腔灌注,耐受好。治疗过程中部分患者有发热感以及腹胀不适,腹部隐痛不适等感觉,无需特殊处理;治疗结束后部分患者有低热、1～2级的消化道反应和骨髓抑制等,经对症等处理后好转;肠梗阻 1例,经胃肠减压等对症处理后缓解,未出现肝肾功能衰竭等严重并发症。

3 讨论

恶性腹水是进展期恶性肿瘤常见的并发症,严重影响患者的生活质量,甚至进一步恶化,导致死亡。恶性腹水产生的机制较为复杂,主要有以下几个方面:①肿瘤细胞造成淋巴管梗阻增加淋巴液流体静压,使淋巴回流受阻,从而导致水和蛋白吸收减少,潴留于腹腔;②肿瘤侵袭腹膜和肠壁,使血管内皮细胞受损,增加血管通透性,血液中大分子物质渗出;③肿瘤引起腹膜新生血管的形成与腹水增加有关。近年研究表明一些细胞因子如血管内皮生长因子、基质金属蛋白酶等可以增加血管通透性,同时促进新生血管形成,使滤过面积增高,从而导致腹水产生[1～3]。

腹腔化疗是以往控制恶性腹水的1种常用且有效的治疗方法。腹膜对抗癌化疗药有弥散屏障作用,与静脉化疗相比,腹腔化疗给药提高了腹腔内抗癌药的浓度,而且腹腔内用药代谢较慢,高浓度药物保持时间长。同时药物经门静脉系统循环入肝,并经肝代谢后进入体循环,故对全身的不良反应较小,也有利于门静脉内癌细胞和肝实质内微小转移灶的治疗。有报道[4]称腹腔内灌注化疗给药后,腹腔积液高峰浓度和平均浓度分别为股静脉的 139倍和 64倍。因此腹腔给药后局部药物浓度升高,有利于其对肿瘤的直接杀伤。而热灌注化疗可以产生协同作用:①热疗能改变药物在组织中的分布,使药物在腹腔内较长时间保持高浓度;②热疗能影响药物等吸收和代谢;③加热后肿瘤组织 PH值下降,核酸形成障碍,加速肿瘤细胞凋亡,还激活免疫反应杀伤肿瘤细胞;④热疗可以提高肿瘤细胞膜的通透性,显著提高药物的细胞毒作用,从而产生明显的协同作用[5]。

恩度是 1种新型的重组人血管内皮抑素,能抑制肿瘤新生血管的形成,具有抗瘤谱广、毒性低及不产生耐药等优点。目前很多研究都表明,恶性肿瘤形成与血管内皮生长因子等有关,血管内皮抑素能直接抑制血管内皮细胞的增殖、迁移、分化,促进内皮细胞凋亡并对抗血管内皮生长因子,促进新生血管形成和增加血管通透性的作用,且不易产生耐药性。有研究证实重组人血管内皮抑素可以抑制腹腔内肿瘤的生长,并能有效的防止恶性腹水的形成和再发,与化疗药物之间有协同作用[6]。在治疗组,我们应用恩度联合顺铂热灌注治疗恶性腹水总有效率达到 65%,而对照组应用顺铂热灌注化疗的有效率为 45%,两组比较,治疗组有效率明显提高,而且治疗组患者均未增加恩度相关不良反应。虽然腹腔灌注化疗在短期内有效率明显,但其远期疗效及生存率还有待我们进一步随访。此外,我们还观察到,原发灶为盆腔来源患者,腹水控制效果较胃肠道来源好,因此推荐盆腔肿瘤若出现腹水患者可将腹腔灌注与全身化疗同时进行,而对于未出现腹水的患者,行恩度联合腹腔化疗的具体疗效还有待进一步研究。

因此,通过本研究,我们认为恩度联合顺铂腹腔热灌注化疗加强了腹腔化疗的抗肿瘤效应,从而更为有效地控制腹水,且不良反应较小,耐受性较好,近期效果明显,作为 1种腔内化疗值得临床推广。

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