改良 SMILE方案治疗 ENKTL-NT的临床观察

刘恩伊 钟美佐 刘 巍 黄 进 卢景琛 曾 珊

结外 NK/T细胞淋巴瘤鼻型(Extranodal NK/T-cell lymphoma,nasal type,ENKTL-NT)是非霍奇金淋巴瘤(non Hodgkin lymphoma,NHL)中的少见类型,发病率占 NHL的 2%～10%。Ⅰ、Ⅱ期 ENKTL-NT放疗近期疗效尚可,但远期复发率较高[1];Ⅲ、Ⅳ期多采取化疗为主、放疗为辅的综合治疗模式,但极易化疗耐药导致治疗失败。目前尚无公认的标准化疗方案。文献报道含有左旋门冬酰胺酶 (L-asparaginase,L-ASP)的SMILE方案是种有效方案[2]。2008年 11月 ～2010年1月我科尝试应用改良 SMILE方案治疗Ⅲ、Ⅳ期 ENKTL-NT患者 5例,就其近期疗效及不良反应,并结合相关文献进行分析,为其治疗提供一些参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2008年 11月 ～2010年 1月,我科采用改良SMILE方案共治疗Ⅲ、Ⅳ期 ENKTL-NT患者 5例;均为住院患者,经病理形态学、免疫学确诊,一般情况较好(PS评分 0～1),无放化疗禁忌证。5例患者中复治 2例、初治 3例。1例Ⅳ期复治患者既往接受过 7个周期 CHOP方案及 3个周期 COP+VM26方案化疗,PR后耐药病情进展改用改良 SMILE方案,另 1例Ⅳ期复治患者既往接受过 1个周期 CHOP方案化疗,病情严重进展改用改良 SMILE方案。3例初治患者中Ⅳ期 2例、Ⅲ期 1例。

1.2 化疗方案

根据患者具体情况,我科对 Yamaguchi等报道[2]的 SMILE方案略加改动:①减少甲氨蝶呤剂量;②左旋门冬酰胺酶由隔天使用改为连续 7天使用。5例患者均行外周中心静脉置管,改良 SMILE方案具体如下:甲氨蝶呤 60mg/m2,静脉滴注,第 1天;异环磷酰胺 1.5 g/m2,静脉滴注,第 2～4天;左旋门冬酰胺酶6 000 U/m2,静脉滴注(皮试阴性方可用药),第 1～7天;依托泊甙 100mg/m2,静脉滴注,第 2～4天;地塞米松:15 mg,静脉滴注,第 1～7天。3～4周重复 1次。若外周血白细胞计数 ＜3.0×109/L,则使用粒细胞集落刺激因子,至白细胞计数 ＞4.0×109/L;若白细胞计数 ＜1.0×109/L,则预防性使用抗生素。

1.3 评定标准

根据 WHO推荐的实体瘤客观疗效评定标准,分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)。不良反应按 WHO常见不良反应分级标准进行评价。化疗 2个周期以上评价客观疗效,化疗 1个周期以上评价不良反应。

2 结果

2.1 近期疗效

5例均可评价客观疗效。复治患者中 1例 CR,但2个月后进展;1例 PR,后加做局部放疗。初治患者中1例 PR;1例 SD;1例 PD(该例患者后续未接受治疗,短期内因全身衰竭死亡),总有效率(RR)60%。

2.2 不良反应

5例患者共接受改良 SMILE方案化疗 14个周期,未出现化疗相关性死亡。最主要不良反应是骨髓抑制,表现为粒细胞减少,其中Ⅲ +Ⅳ度粒细胞减少发生率为 50.0%,一般发生在化疗后 2～14天,经常规处理后可恢复。次要不良反应是肝功能损害,Ⅲ +Ⅳ度肝损发生率为 14.3%,Ⅰ +Ⅱ度肝损发生率为35.7%,具体见表 1。

表1 不良反应发生情况(共 14个周期)(周期,%)

3 讨论

结外 NK/T细胞淋巴瘤鼻型是一少见类型的非霍奇金淋巴瘤,高侵袭、易耐药、预后差。约 2/3的患者就诊时为Ⅰ、Ⅱ期,病变局限于鼻腔或直接侵犯邻近结构,较少区域淋巴结或远处转移。鼻腔外常受累的部位是皮肤、肺、肝、睾丸等,这些部位高表达 CD56,淋巴瘤细胞具有向这些部位移动的“归巢现象”。

ENKTL-NT尚无最佳治疗模式,目前临床上对Ⅰ、Ⅱ期患者的治疗以放疗为主,Ⅲ、Ⅳ期患者则以化疗为主、放疗为辅。有报道[3]指出Ⅰ、Ⅱ期患者放疗联合化疗的综合治疗并不提高远期生存率,推测可能与报道中Ⅰ期局限组、Ⅰ期超腔组、Ⅱ期合并分析有关;也可能与采用的常规化疗方案不敏感导致耐药、无法体现化疗潜在疗效有关。淋巴瘤细胞“归巢现象”提示早期患者容易进展、全身播散,Ⅰ、Ⅱ期 ENKTL-NT放疗近期虽可缓解,但远期复发率较高[1],单行放疗并不够,所以全身性的化学治疗对于复发患者、晚期患者都是十分重要的。经典 CHOP方案疗效欠佳,CR率为28.3%[4]。有报道显示蒽环类为主的化疗方案或(和)放疗联用,中位生存期只 7.4个月,故蒽环类为主的化疗方案不宜作为ENKTL-NT的首选[5]。NHL常规化疗方案的相对低效,可能与 NK/T细胞淋巴瘤的抑癌基因 p53失活、多药耐药蛋白 P-gp过表达有关。

左旋门冬酰胺酶(L-asparaginase,L-ASP)是近年治疗 ENKTL-NT的突出药物,其作用机制不同于其他P-gp相关的化疗药物,故不受 P-gp高表达的影响。结外 NK/T细胞淋巴瘤门冬酰胺合成酶阴性[6,7],不能自我合成生长必需的氨基酸门冬酰胺,必须依赖宿主供给。L-ASP作用于肿瘤细胞消耗门冬酰胺,影响蛋白质合成,促进细胞凋亡[8],这可能是 L-ASP对 ENKTLNT发挥疗效的原因之一。临床上含 L-ASP的化疗方案对晚期、难治性、复发性病例的治疗取得较好疗效[9,10],有较好的临床应用前景。小样本报道[11～13]显示常规化疗失败后的复发患者或初治Ⅳ期患者使用含L-ASP化疗可获 CR。国内学者 Yong等报道[9],对于CHOP方案无效的难治 ENKTL-NT患者使用含 L-ASP的方案化疗有着较高 CR率,5年总生存为 66.9%。此外既往 CHOP方案化疗并放疗后的复发患者使用 LASP获 PR[14];既往 CHOP方案耐药、外周血干细胞移植后复发的患者使用 L-ASP获 CR[15],尽管只是个案报道,但对于放疗失败、甚至干细胞移植后复发的全身播散患者使用 L-ASP可能仍具一定疗效。

2008年日本 Yamaguchi等提出了含 L-ASP的SMILE方案[2],该研究纳入复发难治及晚期患者共 6例,总有效率 66.7%,显示了较好的应用前景。国内学者使用此方案,4例复治、4例初治晚期患者中各有 2例获 PR,总有效率亦有 50%[16]。

日本学者提出的 SMILE方案持续 20天,每 4周重复一次,患者较难承受、依从性差。我科根据患者具体情况,将此 SMILE方案进行改良,化疗疗程 7天,3～4周重复一次。L-ASP是大分子异体蛋白,易产生抗体引起过敏反应,临床上提倡每日连续使用[17]。我科将 SMILE方案中的 L-ASP隔天使用改为连续 7天使用,更符合应用原则,同时减少患者心理负担,体现出更好的依从性。MTX骨髓抑制作用明显,SMILE方案骨髓抑制重与其有关。日本报道中 6例患者均发生Ⅳ度中性粒细胞减少[2];国内学者也报道患者Ⅲ ～Ⅳ度中性粒细胞减少达 65%,超过半数疗程的化疗需要减量,约 1/4的患者因不良反应中止治疗[16],故我科尝试减少 MTX的用量。本组研究与原 SMILE方案相比骨髓抑制程度减轻;同时此改良方案对肝功能仍有一定程度损害。ENKTL-NT发病率较低、临床少见,故本组研究使用改良 SMILE方案治疗总例数较少;初治患者 CR率低于复治患者 CR率的 50%,可能与病例数较少有关。通过初步观察此改良方案对于复发难治性患者及晚期患者的近期疗效和不良反应,我们认为此方案有一定疗效,对于既往蒽环类耐药的患者仍可获得完全缓解,骨髓抑制程度较原 SMILE方案减轻;临床上值得进一步探讨剂量、时间及用法。

[1] Ko Y H,Ree H J,Kim W S,et al.Clinicopathologic and genotypic study of extranodal nasal-type natural killer/T-cell lymphomaand natural killerprecuror lymphoma among Koreans〔J〕.Cancer,2009,89(10):2106.

[2] Yamaguchi M,Suzuki R,Kwong YL,etal.Phase Istudy of dexamethasone,methotrexate,ifosfamide,l-asparaginase,and etoposide(SMILE)chemotherapy for advanced-stage,relapsed or refractory extranodal natural killer(NK)/T-cell lymphoma and leukemia〔J〕.Cancer Sci,2008,99(5):1016.

[3] Kim GE,Lee SW,Chang SK,etal.Combined chemotherapy and radiation versus radiation alone in the management of localized angiocentric lymphoma of the head and neck〔J〕.Radiother Oncol,2001,61(3):261.

[4] Yong W,ZhengW,Zhu J,etal.Midline NK/T-cell lymphoma nasal-type:treatment outcome,the effect of L-asparaginase based regimen,and prognostic factors〔J〕.Hematol Oncol,2006,4(1):28.

[5] Lee J,Kim WS,Park YH,et al.Nasal-type NK/T cell lymphoma:clinical features and treatment outcome〔J〕.Br J Cancer,2005,92(7):1226.

[6] Kitoh T,Suzuki T,Nagafuji K,et al.Identification of L-asparaginase-sensitive nasal natural killer/natural killer-like T-cell lymphoma:Usefulness of immunostaining result for asparagine synthetase in lymphoma cell〔J〕.Hematology＆Oncology,2003,46(1):108.

[7] 易 玲,张青云,勇威本.人天冬酰胺合成酶基因克隆和单克隆抗体的制备及鉴定〔J〕.中华检验医学杂志,2007,30(1):72.

[8] Ando M,Sugimoto K,Kitoh T,et al.Selective apoptosis of natural killer-cell tumours by l-asparaginase〔J〕.Br J Haematol,2005,130(6):860.

[9] Yong W,Zheng W,Zhu J,etal.L-asparaginase in the treatment of refractory and relapsed extranodal NK/T-cell lymphoma,nasal type〔J〕.Ann Hematol,2009,88(7):647.

[10] Jaccard A,Petit B,Girau lt S,et al.L-asparaginase-based treatmentof 15 western patientswith extranodal NK/T-cell lymphoma and leukemia and a review of the literature〔J〕.Ann Oncol,2009,20(1):110.

[11] Matsumoto Y,Nomura K,Kanda-Akano Y,etal.Successfu l treatmentwith Erwinia L-asparaginase for recurrent natural killer/T cell lymphoma〔J〕.Leuk Lymphoma,2003,44(5):879.

[12] Obama K,Tara M,Niina K.L-asparaginase-Based induction therapy for advanced extranodal NK/T-cell lymphoma〔J〕.Int JHematol,2003,78(3):248.

[13] Hyakuna N,Toguchi S,Higa T,et al.Childhood b lastic NK cell leukem ia successfully treated with L-asparagenase and allogeneic bone marrow transplantation〔J〕.Pediatr Blood Cancer,2004,42(7):631.

[14] Sakamoto E,Yamane T,Nakane T,et al.Temporary effective treatmentwith L-asparaginase for a patient with refractory nasal NK/T-cell lymphoma〔J〕.Gan To Kagaku Ryoho,2005,32(12):1993.

[15] Nagafuji K,Fu jisaki T,Arima F,et al.L-asparaginase induced durable rem ission of relapsed nasal NK/T-cell lymphoma after autologous peripheral blood stem cell transplantation〔J〕.Int JHematol,2001,4(4):447.

[16] 周 颖,蔡清清,林旭滨,等.SMILE方案治疗复发难治NK/T细胞淋巴瘤的初步临床报告〔J〕.白血病·淋巴瘤,2009,18(4):213

[17] 周际昌主编.实用肿瘤内科学〔M〕.第 2版.北京:人民卫生出版社,2005:381.