吉非替尼三线治疗晚期非小细胞肺癌临床观察

吕 真 倪国华

吉非替尼(又名易瑞莎,Iressa)治疗晚期非小细胞肺癌的疗效已在多个临床试验中得到证实,与二线化疗相比,疗效相当且不良反应小,已被推荐为非小细胞肺癌的二线或三线治疗。我们在 2005年 5月 ～2009年 6月应用吉非替尼联合最佳支持治疗 20例二线化疗后病情进展或失败的晚期非小细胞肺癌患者,并与同期的 33例单纯最佳支持治疗组比较,现将观察结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

两组患者均为晚期,经手术、纤维支气管镜、肺穿刺、转移性淋巴结活检或穿刺、胸腔积液、心包积液细胞学检查明确组织学分类,影像学检查证实肺内占位和其它部位转移灶,有可测量的肿瘤病灶,排除其它恶性肿瘤肺转移;既往接受过丝裂霉素﹢长春酰胺﹢顺铂、长春瑞宾﹢顺铂、吉西他宾﹢顺铂、紫杉醇﹢顺铂等方案化疗,部分患者经胸腔化疗、脑转移灶、骨转移灶放疗,病情复发、转移又采用多西紫杉醇或培美曲赛二线治疗 2～4个周期,再次失败进展。

吉非替尼治疗组:男性 11例、女性 9例;年龄 43～80岁,中位年龄 61岁;PS评分 1分 2例、2分 10例、＞2分 8例;临床分期ⅢB期 5例,Ⅳ期 15例;有吸烟史者 9例;腺癌 19例(其中肺泡细胞癌 2例),鳞癌 1例;转移部位 1个 5例、2个 9例、3个及3个以上 6例。

最佳支持治疗组:男性 23例、女性 10例;年龄 43～83岁,中位年龄 63岁;PS评分 1分 9例、2分 18例、＞2分 6例;临床分期ⅢB期 11例、Ⅳ期 22例;腺癌 18例、鳞癌 15例;转移部位1个 14例、2个 13例、3个及 3个以上 6例。两组临床资料(包括年龄、性别构成比等)比较差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。

1.2 治疗方法

治疗组 20例均服用阿斯利康制药有限公司生产的吉非替尼 250mg,每日 1次,空腹或与食物同服,服药时间至少 30天。直至病情进展或出现不能耐受的毒副作用时停止。期间停用化、放疗,并酌情给于抗感染、祛痰、解痉平喘、止痛、止血、脱脑压、唑来膦酸盐、免疫、营养、中医中药等综合治疗措施。单纯最佳支持治疗组,则根据患者病情,采用上述对症、支持方法。

1.3 疗效评价

治疗组观察患者症状、体征、PS评分变化,评价临床获益及不良反应;每隔 2～4周复查各项理化指标,每隔 2个月进行影像学检查,评价肿瘤客观缓解率及肿瘤进展时间;按 RECIST标准评价近期疗效,分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD),CR+PR为有效,CR+PR+SD为临床获益;不良反应按 WHO常见毒性分级标准分为 0～Ⅳ级;生存期以治疗开始第 1天至患者死亡或失访时间计算,如随诊结束时仍生存则以结束时间为准。疾病进展时间以治疗开始第 1天至病情进展时间计算。

1.4 统计学处理

采用卡方检验。

2 结果

2.1 症状改善情况

20例可评价疗效患者中,12例在服药后症状有所缓解,包括咳嗽、气短、胸闷、疼痛、厌食、乏力、活动耐力增强,中位症状缓解时间 9天,症状缓解率 60.0%(12/20)。

2.2 近期疗效

吉非替尼组 20例均可评价疗效,口服吉非替尼时间 2～29个月。其中 CR 0例(0)、PR 3例(15%)、SD 8例(40%)、PD 9例(45%),临床获益率 55%(11/20)。根据患者的性别、病理分类、疾病分期、PS评分、吸烟情况进行分层分析,见表 1。

2.3 肿瘤进展情况及患者生存率

治疗组 20例患者已死亡 18例,2例存活患者中,1例口服吉非替尼已经 29个月,因病情进展改服埃罗替尼;另 1例为 12个月;疾病进展时间 2～23个月,中位时间 3.5个月;死亡的 18例中,生存时间 2.5～25个月,中位时间 7个月;1年生存率为 30.0%(6/20);2年生存率为 10.0%(2/20)。

单纯最佳支持治疗组 33例患者均已死亡,生存时间 1～17个月;中位时间 5个月;1年生存率 18.1%(6/33),2年生存率6.0%(2/33)。

吉非替尼联合最佳支持治疗组较单纯支持治疗组,患者中位生存时间延长 2月左右,1年生存率、2年生存率有所提高,但无统计学差异(P＞0.05)。

2.4 吉非替尼的不良反应

口服吉非替尼的患者,在治疗过程中,出现皮疹 40.0%(8/20),腹泻 25.0%(5/20),皮肤干燥、皮肤瘙痒 15.0%(3/20),均为Ⅰ～Ⅱ级,没有因为不良反应不能耐受而终止治疗。

表1 吉非替尼治疗 20例晚期 NSCLC患者近期疗效(例,%)

3 讨论

吉非替尼是 1种苯胺喹啉化合物,是强有力的选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR—TK)抑制剂,通过选择性抑制酪氨酸激酶,从而抑制表皮生长因子受体活性,达到抑制细胞周期进程,加速细胞凋亡,抑制血管生成,抑制肿瘤细胞浸润和转移的作用。众多资料表明:吉非替尼是目前临床上最早用于治疗肺癌的分子靶向药物[1],30%～60%非小细胞肺癌患者高表达 EGFR,有 EGFR-TK基因突变者疗效较好;女性、不吸烟、腺癌、亚裔人群疗效较好。

吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌,与标准二线化疗比较,疗效相当,总生存期相近,而吉非替尼更具安全性,生活质量改善率高于二线化疗[2]。管忠震等 2005年报道了吉非替尼治疗中国既往化疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌有较好的疗效和安全性[3]。ISELⅢ期临床研究亚组分析显示:东西方人群存在着药物基因组学的差异,吉非替尼与姑息治疗晚期 NSCLC患者比较,亚洲人、不吸烟患者生存时间可得到延长[4]。因其对亚洲人群部分腺癌患者的突出疗效以及相对较轻的不良反应,被 NSCLC临床实践指南(中国版)推荐为 NSCLC的二、三线治疗。

本治疗组患者均为二线化疗后病情进展的晚期患者,体质状况较差,与单纯最佳支持治疗组之间,临床资料有可比性。我们运用吉非替尼联合最佳支持作为三线治疗,分析客观疗效发现,客观有效率 15.0%(CR+PR);疾病控制率 55.0%(CR+PR+SD),12例患者呼吸道症状明显改善,体力状况好转,生活质量提高;女性、腺癌、不吸烟、PS评分高的患者疗效较好,其中女性、不吸烟患者与男性、吸烟患者的临床获益率比较,有统计学差异(数据见表 1),与国内外报道的相吻合。临床观察显示:中位生存时间 7个月,1年生存率 30.0%(6/20);2年生存率10.0%(2/20),高于对照组的 5个月,18.1%(6/33),6.0%(2/33),中位生存时间较对照组延长2个月左右,一年生存率、二年生存率均有所提高,表明吉非替尼三线治疗晚期 NSCLC患者有延长生存期,提高生存率作用。

治疗组不良反应:仅出现轻、中度皮疹、腹泻、皮肤干燥、皮肤瘙痒反应,表明吉非替尼治疗晚期 NSCLC,给患者带来客观疗效、生存获益的同时,没有造成无法耐受的不良反应。

因此,吉非替尼联合最佳支持三线治疗晚期 NSCLC患者,对于二线化疗失败的、体力状况较差的患者,较单纯支持治疗,具有一定的改善生活质量、提高疾病控制率、延长生存期的优势。

[1] Dassonville O,Bozec A,Fischel JL,et al.EGFR targetingtherapies:monoclonal antibodyies xerawus tyrosine K inse inhibitors Similarities and differences〔J〕.Crit Rev Oncol Hematol,2007,62(1):53.

[2] Douillard Jean-Yves,Kim Edward,Hirsh Vera,et al.Gefitinib(IRESSA)versus docetaxel in patients with locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer pre-treated with platinum-based chemotherapy:a randomized,open-label PhaseⅢ study(INEREST)〔C〕.WCLC,2007:PRS-02.

[3] 管忠震,张 力,李龙芸,等.吉非替尼治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌在中国临床研究〔J〕.癌症 2005,24(8):980.

[4] Thatcher N,Chang A,Parikh P,et al.Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-smallcell lung cancer.results from a randomised,placebo-controlled,multicetre study(Iressa Survial Evaluation in Lung Cancer)〔J〕.Lancet,2005,366(9496):1527.