阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者血浆apelin水平的变化及其意义

(东南大学 医学院，江苏 南京 210009)

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)是一种由于睡眠期间上气道塌陷，呼吸气流受阻，导致睡眠时打鼾并伴有呼吸暂停和呼吸表浅，夜间反复发生低氧血症、高碳酸血症和睡眠结构紊乱，并引起全身各系统器官病理改变的综合征，已被证实是高血压、急性心血管事件及糖尿病等疾病的危险因素。OSAHS与肥胖密切相关，81．1% 过度肥胖患者合并 OSAHS［1］，OSAHS 患者中大多数也合并肥胖，并且两者互为因果，相互促进，但目前对其中的机制并不明确。我们既往的研究发现，OSAHS与患者体内脂肪因子如 Ghrelin［2］、抵抗素［3］等关系密切。Apelin也是一种脂肪因子，已证实与肥胖相关［4］。鉴于OSAHS和apelin均与肥胖密切相关，我们推测apelin可能参与了OSAHS及OSAHS合并肥胖的发生发展过程。本研究拟通过测量不同体质量指数(body mass index，BMI)、不同严重程度的OSAHS者血浆apelin水平，以及apelin与呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index，AHI)、BMI的相关性，探讨apelin与肥胖、OSAHS及OSAHS严重程度之间的关系，进一步了解OSAHS发生发展的病理生理过程。

1 对象与方法

1．1 研究对象

选取从2008年1月至2009年12月期间在东南大学附属中大医院睡眠监测中心就诊的患者，根据AHI将患者分为OSAHS组与非OSAHS组，同时上述两组按BMI又分为肥胖组、超重组及正常体重组。具体为肥胖 OSAHS 组:AHI≥5 次·h－1，BMI≥28 kg·m－2;超重 OSAHS 组:AHI≥5 次·h－1，24 kg·m－2≤BMI＜28 kg·m－2;正常体重 OSAHS组:AHI≥5 次·h－1，BMI＜24 kg·m－2;单纯肥胖组:AHI＜5 次·h－1，BMI≥28 kg·m－2;单纯超重组:AHI＜5 次·h－1，24 kg·m－2≤BMI＜28 kg·m－2;正常体重组:AHI＜5 次·h－1，BMI＜24 kg·m－2。其中 OSAHS各亚组又根据 AHI分为轻度组(5≤AHI≤20)、中度组(20＜AHI≤40)及重度组(AHI＞40)。

诊断标准:OSAHS诊断及分级标准参见2002年中华医学会呼吸病学分会诊断标准［5］:睡眠呼吸暂停是指睡眠过程中口鼻呼吸气流均停止10 s以上;低通气是指睡眠过程中呼吸气流强度(幅度)较基础水平降低50%以上并伴有血氧饱和度较基础水平下降4%;OSAHS是指每夜7 h睡眠过程中呼吸暂停及低通气反复发作在30次以上，或睡眠AHI(平均每小时睡眠中的呼吸暂停加上低通气次数)大于或等于5次·h－1。肥胖标准见我国2003年卫生部疾病控制司公布，06年出版的《中国成人超重和肥胖症预防控制指南》［6］:BMI值“24”为中国成人超重的界限，BMI值“28”为肥胖的界限。

排除标准:各组受试者经仔细询问病史及生化检查，排除合并有甲状腺功能异常、神经肌肉疾病、未控制的高血压、心脏病、糖尿病、严重肝肾功能疾病、慢性炎症性胃肠道疾病、恶性肿瘤以及临床证实的鼻塞、严重的COPD或者哮喘。

1．2 观察指标

记录各组受试者颈围、腰臀比、BMI，BMI=体重/身高2(kg·m－2)，测量其血浆apelin水平，并记录受试者标准多导睡眠监测结果:AHI、最低血氧饱和度(LSaO2)、平均血氧饱和度(MSaO2)。

1．3 测定方法

1．3．1 血标本的采取 所有受试对象均过夜禁食12 h，次晨06:15到07:00之间抽取空腹肘静脉血3 ml，立即注入预冷的EDTA抗凝试管中，半小时内或4℃下保存24 h内，在4℃下离心5 min，－70℃保存待测。

1．3．2 血浆apelin的测定 应用酶联免疫法批量测定血浆apelin-12水平，试剂盒由美国RD公司提供，其与apelin-36、apelin-13具有100%交叉反应性，所有标本严格按照说明书操作。

1．4 数据分析

数据以均数±标准差表示，符合正态分布时直接采用方差分析，不符合正态分布时将数据进行对数转换以满足方差分析的要求，采用三因素协方差分析组间差异，年龄为协变量，如果具有显著性差异，采用SNK法进行多重比较。相关分析依据资料类型，采用线性相关分析计算Pearson相关系数。所有数据采用SPSS 13．0统计软件包处理，P＜0．05表示差异具有统计学意义。

2 结 果

2．1 各组研究对象基本情况比较

三因素协方差分析，以年龄为协变量，结果如表1所示。研究组各组之间，性别差异无统计学意义(P＞0．05);年龄、BMI比较差异有统计学意义(P值均＜0．05)，OSAHS与体重之间具有相互作用(P ＜0．05)。

表1 三因素协方差分析结果Tab 1 Results of 3-factors analysis covariance

2．2 血浆apelin水平测定结果

见表2。

2．2．1 相同肥胖程度，不同OSAHS严重程度的组间比较 肥胖组间比较:中度OSAHS患者血浆apelin水平明显高于单纯肥胖组、轻度OSAHS组(P＜0．05)，中、重度OSAHS组患者血浆apelin水平无差异(P＞0．05)。超重组间比较:各程度的超重OSAHS者血浆apelin水平明显高于单纯超重组，中、重度OSAHS患者血浆apelin水平明显高于轻度OSAHS组(均P＜0．01)，中、重度OSAHS患者血浆apelin水平无差异(P＞0．05)。正常体重组间比较:各程度的正常体重OSAHS者血浆apelin水平明显高于正常体重组(均P＜0．05)，中、重度OSAHS患者血浆 apelin水平明显高于轻度OSAHS组(均P＜0．01)，中、重度OSAHS组间血浆apelin水平无差异(P＞0．05)。见图1。

2．2．2 相同OSAHS严重程度，不同肥胖程度组间比较 非OSAHS组各组比较:单纯肥胖组血浆apelin水平明显高于单纯超重组、正常体重组(均P＜0．01)，单纯超重组血浆apelin水平明显高于正常体重组(P＜0．001)。轻度OSAHS组间比较:肥胖OSAHS组血浆apelin水平明显高于超重OSAHS组、正常体重OSAHS组(均P＜0．01)，超重OSAHS组血浆apelin水平明显高于正常体重OSAHS组(P＜0．01)。中度OSAHS组间比较:肥胖OSAHS组血浆apelin水平明显高于正常体重OSAHS组(P＜0．01)。重度OSAHS组间比较:肥胖OSAHS组、超重OSAHS组、正常体重OSAHS组各组间血浆apelin水平无差异(P＞0．05)。见图2。

表2 各组血浆apelin水平Tab 2 Results of plasma apelin concentration

图1 不同严重程度的OSAHS组间比较Fig 1 Comparison of plasma apelin in different OSAHS degree

图2 不同肥胖程度组间比较Fig 2 Comparison of plasma apelin in different BMI degree

2．3 受试者血浆apelin水平与BMI及各睡眠监测指标相关性分析

相关性研究显示受试者血浆apelin水平与AHI、BMI、颈围呈正相关(r值分别为 0．581、0．392、0．432，均 P ＜0．001);与 LSaO2、MSaO2呈负相关(r分别为－0．320、－0．495，均 P ＜0．01);apelin 水平与腰臀比之间无相关性(r=0．009，P=0．94)。

3 讨 论

Apelin是血管紧张素受体样蛋白J受体(APJ)的内源性配体，2005年被确认为是脂肪因子，已发现apelin 能影响摄食行为［7］、能量代谢［8］及神经内分泌系统［9］等。

本研究结果显示，虽然在肥胖组内，重度OSAHS组血浆apelin水平与轻度组间无明显差异，但仍可见中度OSAHS组血浆apelin水平是明显高于轻度OSAHS组及非OSAHS组的。在超重或正常体重组中，OSAHS者血浆apelin水平较非OSAHS者明显增高，相关性分析亦得出，血浆apelin水平与AHI正相关。所以我们认为，OSAHS者血浆apelin水平明显高于相应体重的无OSAHS者，血浆apelin水平随AHI增高而增高。只是在具体应用中还需小心求证。关于在肥胖组中重度OSAHS血浆apelin水平与轻度组间无差异的原因期待更多的研究讲一步说明。本研究结果还显示，在非 OSAHS组及轻、中度的 OSAHS组中，血浆apelin水平随BMI的增高、颈围的增粗而增高，说明apelin水平与肥胖(特别是颈围增粗)密切相关，BMI越大，血浆apelin水平越高。但在中、重度OSAHS患者之间，患者血浆apelin水平无差异，在重度OSAHS组间，不同BMI患者间apelin水平无差异，推测在OSAHS较严重时，BMI对apelin水平的影响不如AHI的影响明显，相关性分析显示apelin水平与颈围正相关，与腰臀比无相关性，而颈围增粗又是引起或加重OSAHS的重要危险因素，也间接证实了apelin与OSAHS之间的关系可能较肥胖更重要。目前关于OSAHS患者与血浆apelin水平的相关研究仅见Henley等［10］一篇报道，他们发现未经治疗的OSAHS患者血浆apelin水平(apelin-12，ELISA法)随血糖水平显著增高，经CPAP治疗3个月后明显下降。关于血浆apelin水平在OSAHS患者体内增高的原因，考虑以下几点:(1)OSAHS患者长期反复夜间低氧，可激活apelin的启动子［11］。(2)OSAHS患者神经内分泌系统紊乱，激素水平增加，特别是胰岛素，可诱导apelin-mRNA表达及apelin分泌［12］。(3)OSAHS患者存在局部和全身的炎症反应，现已证实血浆apelin水平变化与已认同的炎症指标如 IL-1β、TNF-α、CRP等变化相一致［13］，炎症导致的血管内皮损伤在apelin的合成与释放增加中也具有重要作用。

此外，Seyedabadi等［14］在孤束核显微注射apelin-13(4 mmol·L－1，50 nl)发现，apelin 直接导致呼吸暂停或膈神经张力下降30%，推测apelin在体内含量的增高与呼吸暂停直接相关，apelin可能引起呼吸暂停的发生。综上所述，OSAHS患者因发生一系列的病理生理改变，导致apelin血浆含量的增加，apelin也可能导致OSAHS的发生，apelin与OSAHS之间能够相互影响，apelin可能参与OSAHS的发生发展过程。

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