全反式维甲酸配伍三氧化二砷治疗初发急性早幼粒细胞白血病 12例

陕西省榆林市第二医院血液科(榆林 719000)吕润林

急性早幼粒细胞白血病(Acute promyelocytic leukemia,APL)是部分患者可以治愈的白血病,显著的致死性出血为本病最大特征,出血常表现为 DIC及过度纤溶,因其具有特异的遗传学和分子生物学改变,这也成为全反式维甲酸(AT RA)和三氧化二砷(As2O3)的作用靶点,已成为初治 APL标准化诱导缓解治疗和维持治疗方案的主要组成部分。2005年 3月至 2009年 9月我院对初发 APL患者 12例,联合应用ATRA和 As2O3治疗,取得了较好疗效,现分析报告如下。

资料与方法

1 临床资料 12例 APL患者均为我院 2005年3月至 2009年 9月住院确诊的初治 APL患者,所有病例均经形态学及细胞化学染色检查,按 FAB分型确诊[1],其中男 5例,女 7例,年龄 18～ 62岁,平均 33岁。继发于服“乙双吗啉”1例,原因不明 11例。按国内血液病诊断标准,其中 M3a 3例,M3b 9例。临床表现都有不同程度乏力,其中皮肤黏膜出血 10例,阴道出血 5例,眼底出血 2例,发热 9例。入院时血常规为:WBC(1.33～ 37.5)× 109/L,(中位数 17.7× 109/L);Hb 36～ 93g/L,(中位数 53 g/L);Plt(7～ 81)× 109/L,(中位数 27×109/L)。外周血白血病细胞 0.37～0.89,(中位数 0.57)。骨髓象早幼粒细胞 0.51～ 0.87,(中位数 0.78)。 7例患者并发凝血指标异常。

2 治疗方法

2.1 诱导缓解治疗 所有患者一经确诊即给予ATRA 30～ 40mg/d,分 2～ 3次口服,直至完全缓解(CR),同时加用 0.1% As2O3注射液 10ml稀释于 5%葡萄糖(或氯化钠溶液)500ml中静脉滴注,持续 4～5h,每日 1次,4周为 1个疗程,直至骨髓中原始粒细胞+早幼粒细胞小于 0.05结束诱导缓解治疗。如未达缓解,间歇 1周继续用下 1个疗程,仍不能缓解者转而接受化疗。

2.2 巩固强化治疗 目的在于根治白血病克隆,预防早期复发,延长生存期。具体为完全缓解(CR)后应用标准 DA(或其他恩环类药物+Ara-c)巩固 3～ 4疗程。然后 ATRA、As2O3和化疗交替应用,同时要积极防治中枢神经系统白血病(CNSL)。

2.3 支持治疗 治疗过程中每日观察患者生命体征及病情变化,观察患者有无 AT RA及 As2O3相关不良反应,根据情况每 2～ 3天复查血常规,每周复查肝肾功,有凝血功能异常者及时检测凝血指标并给予相应处理,如纤维蛋白原降低加用纤维蛋白原或新鲜冰冻血浆及小剂量肝素,纤维蛋白原增高加用 6-氨基己酸 4～6g/d。严重贫血时给予吸氧并输注浓缩红细胞,维持 Hb＞ 80g/L。因血小板计数过低而引起出血,需输注单采血小板悬液直至止血,一般维持血小板＞20×109/L。对于存在感染的患者给予抗感染治疗。治疗过程中若外周血白细胞＞20×109/L时,则加用羟基脲 1.0～ 2.0g/d口服,或应用小剂量阿糖胞苷 25～50mg/d皮下注射,或者加用高三尖杉酯碱 1～ 2mg/d静脉滴注,根据外周血白细胞计数决定使用时间,一般5～ 10d,以控制白细胞水平避免高白细胞相关症状出现,同时鼓励患者多饮水,给予静脉补液,应用碳酸氢钠及别嘌呤醇防治尿酸性肾病。治疗开始即防治性应用保肝类药物,出现肝功能损害者给予对症治疗,当谷丙转氨酶＞80U/L,As2O3隔日 1次。出现 AT RA综合征且不能耐受,则减少 ATRA剂量,仍然不能耐受者则停用,并酌情应用地塞米松等对症治疗,待症状减轻或消失后再逐渐加量应用,同时注意口腔、肛周护理,病房空气紫外线消毒等。

3 疗效判断[1]按张之南主编的《血液病诊断及疗效标准》第 2版进行评价,完全缓解率达 100%。

结 果

12例 APL患者均获得 CR,CR率 100%,获得缓解时间为 35.3±5.7d。12例 APL患者在治疗过程中,都有不同程度白细胞增高,白细胞(16～55)×109/L,(中位数 31.3×109/L),白细胞开始增高的时间为治疗第 3～ 7天,平均 5.7d,经使用羟基脲或小剂量阿糖胞苷或小剂量高三尖杉酯碱后白细胞均可下降,红细胞和血红蛋白量从治疗第 3周后逐步升高直至正常。治疗过程中复查骨髓象,有核细胞增生,随着治疗时间延长而出现细胞分化现象,粒系增生后早幼粒下降,中、晚幼粒、杆状核、分叶核上升,最后粒、红比例达正常,巨核细胞数量由缺如、偏低逐渐恢复正常。 12例APL患者在治疗过程中均有不同程度的食欲减退、口鼻干燥和头痛,1例患者出现维甲酸综合征,表现为发热、胸闷、气短,查心电图正常,未减量及停用全反式维甲酸,经应用地塞米松治疗 3d后上述症状明显改善。2例患者出现轻度肝功能损害,1例患者并发肺结核,3例出现面部浮肿,5例患者出现胃肠不良反应,均经对症治疗后好转。没有出现明显关节及肌肉疼痛不适的患者。皮肤黏膜、阴道及眼底出血症状大多在治疗 1周后基本恢复正常,没有出现新发的凝血功能异常。治疗过程中无明显肾功能及心电图出现异常。

讨 论

APL是具有特殊生物学特征的急性粒细胞白血病亚型,其特有的 t(15;17)染色体易位,产生嵌合基因 PML-RAR α,编码 PM L/RAR α融合蛋白。 抑制和干扰了粒细胞的分化。ATRA与 PML-RAR α结合,可促进早幼粒细胞分化成熟;As2O3小剂量促进分化,大剂量促进凋亡,可使细胞发生退行性变,通过调节PML-RAR α水平,解除该融合蛋白对细胞凋亡的抑制作用,使白细胞进入程序化死亡[2]。 Gianni等[3]用ATRA及 As2O3作用于 APL细胞系或原代 APL细胞,研究表明两种药物具有协同促分化作用,且二者无交叉耐药性,能够相互促进对细胞作用的敏感性,为临床联合应用 AT RA及 As2O3治疗 APL提供了实验基础。本组联合应用 ATRA与 As2O3治疗 APL,CR率高达 100%,可能与例数较少有关。同时应用 AT RA及 As2O3治疗 APL可使维甲酸综合征发生率低,持续时间短,无一例因维甲酸综合征的发生而停药。AT RA的主要不良反应有维甲酸综合征、皮肤黏膜干燥、头痛、消化道反应、肝功能损害等;As2O3的主要不良反应有消化道反应、皮肤干燥、红斑或色素沉着、肝功能损害、关节或者肌肉酸痛、浮肿、心电图异常、尿素氮增高、头痛、神经及精神异常等。大多能耐受,且对症治疗可缓解。由于病例数少,且缺乏相应对照,ATRA联合As2O3治疗 APL的长期疗效尚需随访更长时间和扩大样本量才能得出结论。

[1]张之南,沈 悌.血液病诊断及疗效标准.第 2版.北京:科学出版社,1998:168-218.

[2]王思力,赵 辉,韩忠朝.三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病的机制及方法.临床血液学杂志,2005,18(3):190-191.

[3]Gianni M,Koken M H,Chelbi-Alix M K,et al.Combined arsenic and retinoic acid treatment enhances differentiation and apoptosis in arsenic-resistantNB4 cells.Blood,1998,91(4):4300-4310.