多西他赛联合卡培他滨治疗复发转移性乳腺癌36例临床观察

陈慧华 杨兰平

复发转移性乳腺癌的治疗是临床肿瘤医师面临的难题，我院自2006年6月采用多西他赛联合卡培他滨用于治疗复发转移性乳腺癌36例，取得较好的疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

全组36例，均为女性，年龄36～62岁，中位年龄47岁，行乳腺癌根治术者6例，改良根治术29例，保乳术1例。原发肿瘤均经病理检查证实为乳腺癌，其中浸润性导管癌30例，浸润性小叶癌4例，单纯癌2例；ER阳性14例，ER阴性18例，ER不详4例；转移病灶经病灶活检、CT、MR、ECT等证实，绝经前、后患者分别有21例和15例。25例接受2～6个周期辅助化疗，12例接受放疗，17例接受内分泌治疗。骨转移6例，肺转移10例，胸壁转移5例，胸膜转移2例，淋巴结转移3例，肝转移2例，肺转移合并骨转移4例，肺转移合并肝转移3例，肺转移合并脑转移2例。所有患者均有可测量和评价的病灶。治疗前血常规、肝肾功能、心电图及胸部X 线检查未发现化疗禁忌证,Karnofsky ( KPS) 评分≥70，预计生存期3个月以上。

1.2 治疗方法

卡培他滨900 mg/m2,2次/天，餐后口服，第1～14天；多西他赛75 mg/m2静脉滴注，第1天。多西他赛用药前1天开始口服地塞米松8 mg，2次/天,连用3天，若出现白细胞<3×109时，预防性给予G-CSF，适当加强营养支持治疗。每21天为1个周期，至少治疗2个周期后评价疗效，有效者化疗>4个周期。

1.3 评价标准

疗效评价按照“实体瘤疗效评价标准”(RECIST)[1]进行评价。病灶完全消失为完全缓解(CR)，最大径之和缩小>30%为部分缓解(PR)，最大径之和增大>20%或出现新病灶为疾病进展(PD)，缩小不足30%增大不超过20%为疾病稳定(SD)。CR+PR 为有效，疾病控制率为(CR+PR+SD)/总例数×100%。不良反应按1981年WHO抗癌药物不良反应标准评定，分为0～Ⅳ度；手足综合征不良反应按照Blum 等[2]1999 年报道的分级标准分为：Ⅰ度( 麻木、感觉迟钝、感觉异常、无痛、肿胀或红斑但不影响正常活动),Ⅱ度( 红斑伴有疼痛、肿胀或影响日常生活),Ⅲ度( 脱皮、溃疡、灼热、严重疼痛或由任何症状导致无法工作影响生活) 。无进展生存时间( progression-free survival,PFS) 指从化疗开始至疾病进展或死亡。

1.4 随访

采用电话及门诊复诊形式随访，1～2个月随访1次，所有病例随访最后截止日期为2010年3月31日。

2 结果

2.1 近期疗效

全组36例患者接受2～6个周期化疗，完成6个周期的10例，完成4个周期的20例，其中4例4个周期化疗后出现Ⅲ度手足综合征后不再接受化疗，4例2周期化疗后进展更改化疗方案，2例因经济困难2周期化疗后终止，均可评价疗效。CR 9例(25.0%)，PR 17例(47.2%)，SD 6例(16.7%)，PD 4例(11.1%)，总有效率(CR+PR)为72.2%，疾病控制率(CR+PR+SD)为88.9%。中位随访时间11.3个月，中位无进展生存时间(PFS)6.8个月。

2.2 不良反应

36例在治疗中均出现手足综合征，其中Ⅰ度25例(69.4%)，Ⅱ度7例(19.4%)，Ⅲ度4例(11.1%)。胃肠道反应发生率为94.4%，均为Ⅰ～Ⅱ度，经处理后可耐受。白细胞下降发生率为77.7%，均为Ⅰ～Ⅱ度，白细胞<3×109时，预防性给予G-CSF，适当加强营养支持治疗恢复；血红蛋白下降率及血小板下降率分别为46.7%和6.7%，均为Ⅰ～Ⅱ度，经治疗恢复正常。3例出现肝功能损害，主要为转氨酶升高，1例轻度黄疸指数升高，经护肝治疗后好转。无肾功能损害。未出现黏膜反应，无过敏反应发生，部分患者有轻度肌肉酸痛，予以双氯芬酸钠缓释胶囊治疗好转。

3 讨论

联合化疗是复发转移乳腺癌的主要治疗手段，治疗目的是在提高生存质量的同时尽可能延长生命，缓解症状。国外研究显示，DC方案作为一线方案可减少23.0%的复发转移乳腺癌患者的死亡风险，并可延长3个月的生存期[3]。卡培他滨的抗肿瘤疗效与肿瘤组织中的TP酶活性高度相关，肿瘤内的TP活性明显高于正常组织，卡培他滨优先在肿瘤组织中生成5-FU，但是由于肿瘤中的TP酶活性的限制，卡培他滨向5-FU的转化并不充分。体外试验发现紫杉醇类药物特别是多西他赛对TP酶的活性有明显上调作用，且两药的作用机制不同，主要毒性互不交叉，这为卡培他滨与多西他赛联合应用以其获得更好的疗效提供了理论依据。

本组患者治疗疗效较为满意，治疗的主要不良反应为手足

综合征，发生率为100%，但是以Ⅰ度、Ⅱ度为主，容易处理，Ⅲ度手足综合征与文献报道的相似[4]。胃肠道反应发生率高，为94.4%，但均为Ⅰ～Ⅱ度，经处理后可耐受。白细胞下降发生率为77.7%，均为Ⅰ～Ⅱ度，白细胞<3×109时，预防性给与G-CSF，适当加强营养支持治疗恢复，及时的处理没有发生Ⅲ、Ⅳ度白细胞下降。血红蛋白下降率及血小板下降均为Ⅰ～Ⅱ度，经治疗恢复正常，不需输血治疗。有3例出现肝功能损害，主要为转氨酶升高，1例轻度黄疸指数升高，3例患者均为乙肝病毒携带者，检查有HBV DNA 升高，考虑为化疗后引起乙肝病毒激活并引起肝功能损害。乳腺癌是HBV 激活的危险因子，有资料表明，41%的乳腺癌患者化疗后出现了HBV 再激活[5]。且多西他赛使用前需要用地塞米松预防变态反应发生，而糖皮质激素可以溶解淋巴细胞，也降低了正常B淋巴细胞和T淋巴细胞功能，从而导致HBV再激活。肝功能损害均不严重，经护肝治疗后好转。

综上所述，多西他赛联合卡培他滨治疗复发转移性乳腺癌有较好的近期疗效，手足综合征、胃肠道反应发生率虽然较高，但可耐受，预防性给予G-CSF可使Ⅲ、Ⅳ度白细胞下降发生率下降。对于伴有乙肝病毒携带的患者，应注意HBV DNA测定，加强护肝治疗。多西他赛联合卡培他滨治疗对于姑息治疗的患者来说，在不严重影响生活质量的情况下获得较好的生存收益，值得临床研究和使用。

[1] Tsuchida Y,Therasse P.Response evaluation criteria in solid tumors(RECIST):new guidelines 〔J〕.Med Pediatr Oncol,2001,37(1):1.

[2] Blum J L,Jones S E,Buzdar A U,et al.Multicenter phase Ⅱ study of capecitabine in paclitaxel-refractory metastatic breast cancer 〔J〕.J Clin Oncol,1999,17( 2):485.

[3] Verma S,Ilersich AL.Population-basedpharmacoeeconomic model for adopting capecitabine/docetaxelcombinationtreatment for anthracycline-pretreated metastatic breast cancer 〔J〕.Oncologlst,2003,8(3):232

[4] 王潇潇，周中梅，袁中玉，等.多西紫杉醇联合卡培他滨治疗转移性乳腺癌的临床研究〔J〕.癌症，2007，26(4)：407.