表浅性膀胱肿瘤的外科治疗进展

江克华,宋兴福,董自强,袁红纲

(三峡大学第一临床医学院,湖北宜昌 443002)

膀胱癌是我国泌尿外科最常见的肿瘤,占全部恶性肿瘤的3.2%,其中2/3为表浅性膀胱肿瘤(SBC)[1],包括Ta(无浸润的乳头状癌)、T1(浸润黏膜固有层)和Tis(原位癌)。SBC约80%出现局部复发,但转移率＜10%。目前SBC治疗仍以手术为主,辅以膀胱内灌注化疗和免疫治疗等方法。现将SBC的外科治疗情况综述如下。

1 经尿道膀胱肿瘤电切术(TURBT)

SBC腔内手术的主要术式为TURBT。该手术由于保留了膀胱功能,肿瘤切除彻底,同时手术创伤小、并发症少、术后患者恢复快,并可重复施行,目前已成为SBC手术的主要方法。但TURBT也存在不足：①手术操作技术要求较高,且术中要求切除肿瘤至肌层,既要安全切肿瘤,又要防止膀胱穿孔。②单纯电切肿瘤体出血较多,尤其是较大的瘤体,影响视野,易造成意外损伤。③局部如膀胱颈部、顶底部等肿瘤切除较困难,尤其位于膀胱侧壁侧下方的肿瘤易发生切割时电流造成的闭孔神经反射导致膀胱穿孔[2]。因此,用TURBT治疗时应注意以下几点：①对较大、基底不易暴露的SBC,应从肿瘤一侧开始逐层切除,一旦显露肿瘤基底,即从基底将肿瘤切除,避免在肿瘤表面过多切割而造成更多的出血。②膀胱前壁肿瘤切除时,腔镜不易接近,可在膀胱不完全充盈状态下由助手在下腹部加压,使肿瘤靠近,便于切除。对过度肥胖或尿道过长患者,可改用长切除镜或经会阴尿道造口进入膀胱。③对于膀胱侧壁肿瘤切除时易发生闭孔神经反射者,应先将患侧闭孔神经阻滞后再行汽化或电切。切割时适当降低电切功率并掌握好时机,点踏开关要迅速,防止切割电极带有高频电流穿入膀胱外组织,造成膀胱穿孔及膀胱外损伤等。④对于输尿管口处的肿瘤,切割时尽量不使用电凝,以免术后局部形成瘢痕,引起输尿管口狭窄[3]。

TURBT并发症很少,最常见手术并发症的是膀胱穿孔,其他还有肿瘤切除不全及膀胱颈、尿道、闭孔神经损伤等,后期并发症有膀胱挛缩、出血。

2 激光治疗

主要治疗直径＜2 cm、较表浅和局限的SBC。常用的有钬激光和绿激光。

2.1 钬激光 优点：①激光能量及频率易控制,因无电流产生,故不会引起闭孔神经反射,能有效避免膀胱穿孔等损伤,并发症少。②激光纤维组织切割深度达 0.4mm,可达到非常精确的解剖层次,可以解剖出膀胱的黏膜层、肌层及深肌层,较为完整的切割肿瘤,出血少。③可以不接触肿瘤治疗,减少或避免了癌细胞种植或经淋巴扩散,对于预防SBC早期淋巴转移及其复发具有重要作用。④可阻断肿瘤周围淋巴管及血管,减少转移的机会。⑤患者痛苦小,术者操作简便。经尿道钬激光手术治疗 SBC,其疗效与经尿道切除术相近,甚至优于TURBT[4]。不宜治疗靠近膀胱颈左右侧壁的肿瘤和直径＜4 cm、绒毛较长的SBC。

2.2 绿激光 绿激光波长为532 nm,穿透深度1mm,汽化作用强,具有高选择性与血红蛋白高度亲和,对水则完全不吸收,被国内外专家评为在水环境下对软组织进行汽化切除的最理想工具。除汽化作用外,激光束在留下的组织上产生一条深 1～2mm的凝固带,可限制热能向深层组织扩散及损伤深层组织。绿激光对组织的汽化切割、切开、止血同时完成,可达到精确的解剖层次。由于绿激光光束是侧向发射的,只要旋转光纤就可以使激光从组织上扫过,因此创面或周围无焦灼样外观,创面新鲜。不会出现膀胱穿孔、尿外渗等严重并发症。绿激光有指示光斑,在直视下操作较电切技术容易掌握,学习周期短。绿激光还可迅速凝固封闭淋巴管,减少肿瘤细胞扩散。因绿激光作用于病变部位局部,避免了电流对心脏及尿道的影响,不影响心律及增加尿道狭窄风险,故尤其适合于膀胱侧壁肿瘤及高龄、心肺功能差的SBC患者。

3 膀胱内灌注化疗和免疫治疗

SBC单纯手术治疗效果并不理想,且复发率较高。膀胱灌注的目的是预防术后复发、延迟肿瘤进展、消灭残余肿瘤和原位癌。由于化疗药物对肿瘤细胞周期的特异性,因此重复灌注优于单次灌注。但是,很难根据癌细胞周期选择灌注时间,故应行每周、每个月灌注治疗。膀胱灌注治疗有以下优点：①抗癌药物可以在膀胱内长时间、高浓度直接作用于癌细胞。②可杀伤膀胱内癌细胞,包括术后残余的癌细胞,防止其种植,降低肿瘤复发率。③治疗膀胱原位癌。④减少全身用药的不良反应和药物毒性作用。⑤争取保留膀胱,提高患者的生活质量。

3.1 膀胱内灌注化疗 用于灌注治疗的药物很多,常用化疗药物有噻替哌、丝裂霉素、阿霉素、顺铂等。丝裂霉素治疗效果比噻替哌要好,但不及卡介苗(BCG),常被用于BCG禁忌或BCG治疗失败的患者[5]。毒性作用主要为化学性膀胱炎、皮疹。阿霉素是蒽环类抗生素,因分子量大而不能被膀胱吸收,罕见有吸收和全身反应。最常见毒性作用是化学性膀胱炎及胃肠道反应,停药后即消退。顺铂是目前活性较强的广谱抗癌药物,且疗效好,价廉,使用方便。用药后不良反应也少见,主要为尿频和过敏反应。其他如表阿霉素、吡柔比星等应用的病例尚少,还不能证明优于常用的灌注药物[6]。有研究结果显示[7]这些药物的单一疗效比较差异并无统计学意义,联合用药效果较好,但这些药物临床应用的最佳剂量、灌注频率、维持治疗时间目前仍无最佳方案。化疗药物灌注能降低SBC的复发率,但尚无研究结果支持其能阻止SBC的进展[8]。理想的膀胱灌注化疗药物应能完全有效控制SBC的复发和进展,灌注次数少,无毒性作用或不良反应,价格合理。国外有学者根据肿瘤分期、分级、数目及合并原位癌与否将患者分为高危险度组、中间组和低危险度组,根据危险度的高低选择不同的药物治疗方案。实践证明,此方法是目前比较可行的治疗方法[9]。

3.2 膀胱内免疫治疗 膀胱内免疫治疗与膀胱内灌注化疗不同。后者主要抑制和破坏快速分裂的细胞,细胞破坏的比例与药物浓度有关。而前者不需要最大剂量,间断治疗也能达到理想的疗效。且生物免疫制剂不仅能降低肿瘤的复发,还能阻止SBC进展为浸润性膀胱癌,改变疾病进程,延长患者生命。BCG是SBC最有效的免疫治疗药物。BCG膀胱灌注适用于治疗复发或进展的高危病例,可使经尿道手术后的SBC复发率从 42%降至 17%,也可用于残余的不能切除的SBC(有效率达58%)。推荐BCG治疗方案为术后1次/周、共用 6次,间隔 6周后 1次/周、共3次,以后每 6个月灌注 3次(1次/周),维持3 a。虽然BCG在膀胱灌注中显示良好疗效,但有以下情况时不宜应用：①SBC有肌层浸润。②肿瘤位于前列腺尿道,灌注药物不能接触到肿瘤。③应用抑制BCG作用的药物如抗结核药、氨基糖苷类药物时以及华法林,后者可抑制 BCG与纤维连接蛋白。④伴艾滋病危及免疫系统疾病者。虽然大多数研究都证明 BCG膀胱灌注治疗SBC的优越性,但约有30%的患者应用BCG无效,有53%的高危患者灌注BCG后肿瘤进展。因此,BCG灌注治疗后,患者仍有肿瘤进展、复发的可能,应密切随访[10]。

BCG膀胱灌注常可导致膀胱炎、血尿、发热、肉芽肿、肺炎、脓毒症、关节炎、关节痛、输尿管梗阻、膀胱挛缩等并发症。由于这些并发症的发生限制其广泛的应用,故尝试减量治疗、寻找毒性小的菌株和从BCG中分离其有效成分来代替BCG将是减少或避免并发症发生的有效方法。

其他免疫治疗方法还有肿瘤疫苗治疗、放射免疫治疗、过继性免疫治疗以及细胞因子等,但疗效都有待更进一步的观察研究。

4 其他治疗

4.1 膀胱部分切除术 此手术仍不失为其他手术方法的有益补充。其针对直径比较大的SBC、位于经尿道切除不能达到及激光光纤不能照射到的SBC和多发性乳头状SBC的治疗仍具有不可替代的优势。但该手术创伤大,患者痛苦和手术难度均较大,还可造成种植转移,故手术结束后应用蒸馏水冲洗以减少伤口种植。

4.2 膀胱全切除术 适应于症状严重、弥漫性、难以切除的多发性乳头状SBC或原位癌。

4.3 放疗 因其不能阻止新的肿瘤,还可导致放射性膀胱炎等一般不予采用,仅在治疗浸润性膀胱癌时与手术、化疗联合应用,以提高疗效[11]。

综上,为了提高SBC的疗效,应根据患者情况选择适当的治疗方法或几种治疗方法联合应用,从而发挥各自的治疗优势,避免不良反应及并发症的发生,提高疗效。

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