局部中晚期鼻咽癌同期放化疗的研究进展

万林林综述 傅 浩审校

鼻咽癌是我国常见的恶性肿瘤之一，标准治疗方法是放疗，但对于Ⅲ，Ⅳ期中晚期患者，单纯放疗效果欠佳，局部复发率和远处转移率较高。因此，对中晚期鼻咽癌目前以放化综合治疗为主。根据放疗与化疗不同的结合方式，可以分为诱导化疗，同期放化疗和辅助化疗。较多前瞻性研究结果表明[1]，尽管诱导化疗可取得较高的局部缓解率，但这种高缓解率并没有转化成生存率的优势，因此，新辅助化疗在鼻咽癌治疗中的作用尚有争议。因放疗后血运和淋巴循环的破坏使局部药物浓度下降，全身毒性增加，所以临床上已不单纯采用辅助化疗治疗局部晚期患者，这方面报道也较少，大多数表明辅助化疗对提高总生存率无影响[2]。而另有较多前瞻性临床研究提示同期放化疗可以提高中晚期鼻咽癌的局控率，无进展生存率进而提高总生存率[3～5]。目前国内外对如何选择最为有效的化疗药物，与放疗相匹配的化疗疗程，两者相结合的时机等方面尚无统一认识。我们通过分析近年来鼻咽癌同期放化疗的相关文献，对不同放疗与化疗的组合方式进行总结，以期对鼻咽癌同期放化疗有个全面了解和对进一步开展临床研究以寻找最佳组合方式提供思路。

1 同期放化疗的治疗增益和理论依据

大部分研究表明，在包括鼻咽癌在内的头颈部肿瘤治疗中，同期放化疗方案取得了较好疗效，尤其是含铂类的同期放化疗方案。Lin等[3]报道了284例(American Joint Committee on Cancer AJCC分期)Ⅲ，Ⅳ期患者随机分为同期放化组(141例)和单放组(143例)，放疗方案相同，放化组于放疗的第1、5周加用PF方案(DDP 20 mg/m2/d,5-Fu 400 mg/m2/d持续静脉滴注96 h)，中位随访65个月，放化组和单放组5年总生存率分别为72.3%，54.2%(P=0.0022)，5年无进展生存率分别为71.6%，53.0%(P=0.0012)，放化组副反应较单放组严重，但经处理后不影响放疗。此研究认为同期放化疗疗效优于单纯放疗。张力等[4]进行的Ⅲ期临床试验亦显示同期放化疗较单纯常规放疗可显著提高局部晚期患者的2年总生存率，无复发生存率和无远处转移生存率(100%vs77%,P=0.01；96%vs83%,P=0.02；92%vs80%,P=0.02)。Ma等[5]对6个随机临床研究行Meta分析显示，同期化疗加放疗较单纯放疗提高了局部晚期鼻咽癌的生存率。Langendi等[6]对10个临床随机研究共2450例患者行Meta分析显示同期放化疗对局部晚期鼻咽癌有20%的5年生存获益。可见，尽管最佳化疗方案和用药方式尚未确定，同期放化疗在提高局部晚期鼻咽癌局控率、无进展生存率、无转移生存率等方面已显示了其增益作用。

同期放化疗提高鼻咽癌疗效的理论依据有以下几点[7]:①化疗药物的细胞毒作用可使肿瘤缩小，改善血供及肿瘤乏氧情况。②化疗使肿瘤细胞同步化，从而起放射增敏作用。③干扰或抑制肿瘤细胞放疗后的亚致死性损伤及潜在致死性损伤的修复，与放疗起协同作用。④有消灭亚临床转移灶的潜在优势。另外，同期放化疗不会延迟放疗，且无诱导所致的肿瘤细胞加速再增殖，亦为其提高疗效的依据之一。

2 放疗与不同化疗药物的同期化疗

2.1 放疗同期铂类药物化疗

目前以铂类为主的化疗方案占据了重要地位，其中最常应用的也是国内外报道最多的是顺铂。顺铂是细胞周期非特异性化疗药物，在体内外均证明其有独特的放射增敏作用，而且其常规剂量下对骨髓抑制较轻，与放疗毒性不相重叠[8，9]。以顺铂为主的联合化疗方案被认为是头颈部鳞癌较好的方案，与5-Fu有协同抗癌作用。顺铂与放射治疗同时应用的最适方法尚未确立，每日低剂量，每周中剂量和每3周高剂量等均有相关报道。Chan等[10]对350例何氏分期法N2-3的鼻咽癌患者进行同期放化疗与单纯放疗的比较，化疗使用了8个疗程单药DDP(40 mg/m2)每周方案，2年无进展生存率两组差异无统计学意义，进一步分析T3的患者，2年无进展生存率两者差异有统计学意义，而且这种差异主要是由于同期放化组远处转移的减少所致。在其后续报道中显示5年总生存率及无进展生存率明显提高，T3，T4尤为显著，故研究者推荐在高发区以顺铂同期放化疗作为局部晚期鼻咽癌的标准治疗。蔡悦成等[11]对70例92福州分期为T2N2M0的患者随机分为同期放化组和单放组，各为35例，同期放化组于放疗的1，4，7周予PF方案(DDP+5-Fu)同时化疗，随访5年，同步放化组5年生存率68.57%,而单放组仅40%(P<0.05),认为同期放化疗可提高晚期鼻咽癌患者的远期生存率。所以顺铂化疗同期放疗治疗鼻咽癌成为国内外研究热点,大多数报道结果显示有提高鼻咽癌远期生存率的作用，但对其同期放疗时用量多少、用药时机、疗程、单药还是联合其它化疗药物、以及如何减轻治疗副反应等方面未达成共识,仍须进一步深入研究。

2.2 放疗同期非铂类药物化疗

非铂类药物同期放疗治疗鼻咽癌报道较多的有紫杉醇,多西紫杉醇,吉西他滨等药物。相对于铂类药物,有些非铂类药物同期放疗治疗鼻咽癌疗效相近,但治疗相关的副反应明显减轻。黄海欣等[12]报道常规放疗同期每周紫杉醇(30 mg/m2)化疗，与放疗同期DDP+5-Fu(DDP 80 mg/m2d1,5-Fu 500 mg/m2d1～5)方案化疗治疗局部晚期鼻咽癌患者各36例，发现两者疗效相近，1年累积复发率及无复发生存率，1年累积远处转移率及无远处转移生存率比较均无统计学意义(P>0.05),但前者骨髓抑制,胃肠道反应,口腔黏膜炎等副反应明显低于后者。白力等[13]报道吉西他滨单药放化疗组与PF联合放化组的近期疗效、1年生存率及3年生存率相近，吉西他滨单药放化疗组不良反应较轻,患者耐受性好。陈群等[14]报道多西他赛同步放、化疗治疗局部晚期鼻咽癌的疗效观察，132例局部晚期鼻咽癌患者随机分为两组,一组66例为多西他赛同步化疗+放疗(治疗组),另一组66例为PF(DDP+5-Fu)方案同步化疗+放疗(对照组)，结果两组3年总生存率、中位生存期、3年局部控制率、中位无复发生存期均无统计学意义(P>0.05)，两组毒副作用比较，对照组恶心、呕吐反应及白细胞下降显著高于治疗组。可以看出,非铂类药物只要选择恰当,就能达到与铂类药物相近的疗效,而且能够进一步减轻副反应,提高患者生存质量。

3 化疗同期非常规放疗

放射生物学研究表明，初次外照射4周左右，残留肿瘤细胞将发生加速再增殖[15]，化疗除了对原发灶，微小转移灶有利及对放射治疗有一定增敏作用外，还可能对抗一部分由于放射治疗过程中肿瘤干细胞的加速再增殖对疗效的负面作用，因此，非常规放疗联合化疗已开始应用于临床，特别是在头颈部肿瘤方面，已取得较好疗效。文浩等[16]报道超分割放疗同期化疗治疗Ⅲ，Ⅳ 期鼻咽癌的前瞻性研究。研究组对照组各75例，放射治疗2个组方式相同，照射剂量DT 1.2 Gy/次，2次/天，两次照射间隙>6 h，对照组鼻咽部照射平均剂量76.8 Gy，研究组74.4 Gy，化疗每4周重复1次，采用PF方案(DDP 60 mg/m2,d1,5-Fu 750 mg/m2,d2～4)共化疗2～3周期，化疗时不放射治疗，化疗结束后立即开始放射治疗。结果研究组的5年生存率为64.0%，对照组为50.7%(P<0.05)；局部控制率研究组为98.7%，对照组93.4%(P>0.05),后期的统计显示，化疗对Ⅳ期的生存率影响更大。王仁生等[17]报道加速分割放疗配合同期化疗治疗晚期鼻咽癌。将416例初诊的晚期鼻咽癌患者随机分为加速分割放疗组(AF组)，加速分割放疗配合同期化疗组(AFC组)和常规分割放疗组(CF组)。AF组与AFC组放疗方法相同，采用每周照射6天，180～190 cGy/次/天，AFC组与放疗开始的第1天化疗，其中DDP 20 mg/m2,5-Fu 500 mg/m2，每周各用1次，共6～7次。结果AF组、AFC组的局部复发率明显低于CF组(P<0.05)；AF组、AFC组5年生存率明显高于CF组(P<0.05)；AFC组局部复发率低于AF组；5年生存率高于AF组，但无统计学意义(P>0.05)，3组急性副反应经处理后大多能耐受。

随着放射生物学研究的深入将会出现更多方式的非常规放射治疗，尤其是放疗过程中对肿瘤细胞的潜在倍增时间的研究越来越受到重视，有望成为调控时间-剂量因子的理论依据之一，而与化疗的配合将使晚期鼻咽癌患者的远期生存率进一步提高。

目前对局部晚期鼻咽癌治疗研究较多的还有不同化疗模式与放疗的组合，如同期化放疗加辅助化疗，新辅助化疗加同期放化疗。自美国The Intergroup Study第1个同期放化疗加辅助化疗与单纯放疗比较显示生存期明显改善的前瞻性随机对照研究结果以来，该模式即成为美国Ⅲ，Ⅳ期鼻咽癌患者标准治疗模式。近来MSKCC的O Meara[18]的一项随机Ⅲ期临床研究结果进一步肯定了放化疗较单纯放疗获益，并推荐以铂类为基础的放化同期加辅助化疗为局部晚期鼻咽癌的标准治疗方案。香港，新加坡等鼻咽癌高发区正在进行该模式的Ⅲ期随机对照研究。

综上所述，同期放化疗最大的缺点在于其非特异性增敏效应和不良反应，易引起较为严重的黏膜炎及全身状态的恶化，甚至导致放疗中断，从而影响治疗增益。因此，对放化疗综合治疗的毒副作用的预防与治疗亦成为研究热点之一，其中报道较多的是采用中药预防治疗相关副反应，并取得较好疗效[19]。近年来随着新的放疗技术3D-CRT，IMRT的广泛应用，局控率得到大幅度提高，达90%以上，但远处转移率仍高达20%左右，且其中2/3患者是在局部区域控制前提下发生的[20]；另外，目前多数研究将单纯放疗作为对照组。如何更好地发挥化疗控制亚临床病灶的作用，探讨不同放疗技术与不同化疗方案组间的疗效以及个体化的综合治疗以达到最大的治疗增益，将是我们开展下一步临床研究的方向。

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