第二代抗精神病药治疗抑郁障碍临床研究进展

黄 啸 季建林

第二代抗精神病药治疗抑郁障碍临床研究进展

黄 啸 季建林

抑郁障碍一般包括单相抑郁和双相抑郁发作，两者的治疗原则截然不同，尤其是双相抑郁障碍的治疗主要是以心境稳定剂治疗为主。所谓心境稳定剂，不仅能有效治疗躁狂或抑郁症状，同时不引起转相，而且长期治疗能有效预防复发，其代表药物为碳酸锂与抗惊厥药（如丙戊酸钠等）。10余年来，随着第二代抗精神病药（SGA）的广泛应用，越来越多的证据提示，SGA不仅具有安全性高、肯定的抗精神病作用，而且也具备心境稳定剂的作用特点，对于双相障碍的治疗与预防也有较好的效果［1］，如美国食品和药品管理局（FDA）近年来批准的喹硫平可用于治疗双相抑郁发作和单相抑郁发作。本文将围绕SGA治疗抑郁障碍的近期临床研究进展作一文献复习，提高对该领域的重视。

1 双相抑郁的治疗

对双相障碍的病程观察发现，抑郁发作的时间明显多于躁狂或轻躁狂发作的时间，抑郁发作的次数一般是轻躁狂和躁狂发作的3倍，治疗难度也明显高于躁狂发作［2］。双相抑郁发作原则上不主张单纯使用抗抑郁药，尤其是双受体作用机制或多受体作用机制的抗抑郁药，因其容易引起患者症状的转相（转为躁狂相），而应使用心境稳定剂治疗或在此基础上酌情使用单一受体作用机制的抗抑郁药。不过，近年来文献报道，SGA亦可起到心境稳定剂的作用，能有效治疗双相障碍的抑郁发作。有影响的研究如多中心随机双盲安慰剂对照（RCT）大样本双相抑郁研究（bipolar depression，BPLDER）I［3］和II［4］。

这两项研究评估了喹硫平治疗双相Ⅰ型和Ⅱ型抑郁患者的疗效及安全性。治疗第1周末，喹硫平300mg/d或600mg/d治疗组的蒙哥马利抑郁量表（MADRS）减分值均高于安慰剂组（P＜0.001），且与镇静、嗜睡等药物作用无关。治疗第8周末，这两项研究均显示喹硫平有较好的抗抑郁疗效，其中喹硫平300 mg/d组MADRS评分的效应值分别为0.67和0.61；600 mg/d组效应值分别为0.81和0.54。汇总分析显示，两个不同治疗剂量组8周末的有效率（59%和58%）和缓解率（52%和53%）均高于安慰剂组（36%，33%，P＜0.001）［3，4］。

对BPLDER I和II（n=1 045）汇总分析表明，治疗第1周末，两治疗组（喹硫平300 mg/d和600 mg/d）的汉密尔顿焦虑量表（HAMA）评分低于安慰剂组（P＜0.01）。8周末，HAMA平均减分值比较，治疗组（300 mg/d为-10.1，600 mg/d为-10.5）与安慰剂组（-6.9）之间亦有显著差异（P＜0.001；效应值分别为0.56和0.62）。提示喹硫平不仅有效治疗抑郁症状，而且对焦虑等相关精神与躯体症状亦有较好的疗效［3，4］。

BPLDER II研究评估了治疗组与安慰剂组治疗前后社会功能改善状况，治疗8周末，喹硫平600 mg/d组Sheehan失能量表（Sheehan disability scale，SDS）改善优于安慰剂组（P＜0.05），而喹硫平300 mg/d与安慰剂组之间无显著差异［4］。在生活质量评价方面，应用简版生活质量享受和满意度调查问卷（the quality of life enjoyment and satisfaction questionnaire short form，Q-LES-Q SF）比较BPLDER I和BPLDER II研究中治疗组与安慰剂的差异。结果发现，治疗8周末，BPLDER I研究表明两治疗组改善优于安慰剂组（P＜0.001）［3］；但在BPLDER II中，则未发现喹硫平600mg/d组Q-LES-Q SF评分与安慰剂组之间差异，但喹硫平300 mg/d组Q-LES-Q SF评分优于安慰剂组（P＜0.05）［4］。

2 自杀观念

双相障碍的自杀风险是所有精神障碍中最高的，其终生自杀率为11%～19%，尤其在抑郁发作同时伴有严重焦虑症状时。因此，积极治疗抑郁与焦虑症状，减轻或较少自杀观念在治疗的初期就显得尤为重要。

在对BPLDER I和II（n=1 045）的汇总分析（a post hoc pooled analysis）中发现，喹硫平可减轻双相抑郁发作患者的自杀企图。治疗8周末，喹硫平组患者MADRS和HAMD中的自杀观念项评分较安慰剂组显著降低（P≤0.01）。喹硫平300 mg/d、600 mg/d和安慰剂组自杀观念发生率分别为1.1%、0.9%和1.4%，企图自杀率分别为0.3%、0.9%和0.3%；与安慰剂组相比，喹硫平300 mg/d和600 mg/d自杀行为的相对危险度（RR）分别为0.84（95%CI：0.26～2.70）和1.00（95%CI：0.33～3.07）；自杀观念的RR分别为0.86（95%CI：0.29～2.53）和1.28（95%CI：0.48～3.41）［3，4］。

Houston等［5］比较了奥氮平与安慰剂合并锂盐或丙戊酸钠治疗双相抑郁的自杀危险因素。治疗1周末，奥氮平合并锂盐或丙戊酸钠组（n=36）HAMD-3评分（躯体不适、激越性抑郁、精神病性症状）减分率即优于安慰剂合并锂盐或丙戊酸钠组（n=32），分别为58%和29%（P＜0.05）。这对减少自杀观念帮助很大。

3 双相I型与II型抑郁发作的治疗

在BPLDER I和II这两研究中，均发现喹硫平能有效治疗双相I型抑郁发作，降低MADRS总分（P＜0.01）。并且起效较快，治疗1周末，治疗组与安慰剂组比较就显示有统计学差异（P＜0.001，MMRM分析）。治疗8周末，喹硫平300 mg/d在两项研究中的效应值分别为0.91和0.67，喹硫平600 mg/d则分别为1.09和0.51，高于安慰剂组［3，4］。

不过，双相II型抑郁发作患者的疗效评价在这两项研究中结果不完全一致。BPLDER II研究显示，喹硫平300 mg/d和600 mg/d治疗组，8周末MADRS减分值显著大于安慰剂组（P＜0.01）；效应值分别为0.45和0.54，有效率分别为54%、52%，缓解率分别为50%、47%，而安慰剂组的有效率与缓解率分别为44%和34%。在起效时间上，HAMD量表总分降低在治疗第1周末即显示，喹硫平组与安慰剂组差异有统计学意义（P＜0.05），而具体的抑郁情绪因子改善则在第4周［4］。但在BPLDER I研究中，MADRS减分值在两个不同剂量治疗组与安慰剂组三者间差异无统计学意义［3］。

Gao等报道了系列非典型抗精神病药治疗双相抑郁研究的统计情况，21项随机和13项非随机前瞻性研究表明，奥氮平和喹硫平治疗双相I型抑郁均显著优于安慰剂。另外，奥氮平与安慰剂相比可以更有效的预防复发及复燃。所有非典型抗精神病药均不会加重双相抑郁症状［6］。

4 转相，以及双相快速循环型抑郁的治疗

BPLDER I研究显示，喹硫平（300 mg/d和600 mg/d）治疗双相抑郁出现的转躁风险分别为3.9%和2.2%，与安慰剂组（3.9%）比较无显著差异［3］。但在BPLDER II研究中却发现，喹硫平300 mg/d治疗双相抑郁，其转躁率（1.8%）显著低于与安慰剂组（6.6%，P=0.027），而喹硫平600 mg/d治疗组转躁率为3.6%，与安慰剂组比较无显著意义［4］。

对快速循环型抑郁发作的治疗，这两项研究均显示，喹硫平（300 mg/d和600 mg/d）优于安慰剂组，其急性期治疗8周后的MADRS减分值均大于17分，而安慰剂组仅为10分左右（P＜0.01）［3，4］。

Vieta等研究表明，奥氮平治疗快速循环型与非快速循环型抑郁急性期（4周内）疗效相当；1年维持治疗观察显示，非快速循环型缓解率优于快速循环型（P=0.014），非快速循环型抑郁复发率显著低于快速循环型抑郁（P＜0.001）。其长期疗效仍待进一步研究观察［7］。

5 单相抑郁障碍的治疗

一般而言，SAG在抑郁障碍的治疗中更多地是作为增效剂与抗抑郁药联合使用，或在难治性抑郁症中作为候选药物。如近期报道的1项大样本多中心合作研究，Bauer等［8］评估了喹硫平控释片合并抗抑郁药治疗抑郁症的疗效以耐受性，493例患者参与了为期6周的RCT研究。结果发现，治疗第1周末，喹硫平控释片联合治疗组（150 mg/d或300 mg/d）即显著优于安慰剂组（P＜0.001）。6周末，MADRS减分值在两治疗组分别为-15.26和-14.94，显著低于安慰剂组（-12.1，P＜0.01）；两个治疗组有效率分别为55.4%、55.8%，缓解率分别为36.1%、31.1%，并无显著差异。而安慰剂组有效率与缓解率则分别为46.3%和23.8%（P＜0.05）。用HAMD减分值来评价亦得出相似结果。也有研究认为氟西汀联合奥氮平治疗抑郁症的疗效也较肯定［9］。

虽然SAG可有效治疗双相障碍抑郁发作已得到证实与认可，但有关SAG是否可以治疗单相抑郁障碍仍存在争议。Cutler等［10］曾比较了喹硫平控释片与度洛西汀单药治疗抑郁障碍的疗效及耐受性，治疗1周后，喹硫平组（150 mg/d和300 mg/d）MADRS减分值即低于安慰剂组（P≤0.01），度洛西汀组与安慰剂无差异（P=0.3）。治疗6周末，喹硫平组与度洛西汀组MADRS减分值均低于安慰剂组（P≤0.001）。其治疗有效率分别为54.4%（喹硫平150 mg/d）、55.1%（喹硫平300 mg/d）和49.6%（度洛西汀组），均优于安慰剂组（36.2%，P＜0.01，P＜0.05），但治疗组间未见显著差异；症状缓解率分别为32.0%（喹硫平300 mg/d）和31.9%（度洛西汀组），显著高于安慰剂组（20.4%，P＜0.05），但二者治疗组间未见显著差异；但喹硫平150 mg/d治疗组缓解率（26.5%）与安慰剂组差异无统计学意义（P=0.3）。因药物副反应而中断治疗的比例在治疗观察的6周中，治疗组与安慰剂组间有差异，治疗组分别为：21.0%（喹硫平150 mg/d）、15.1%（喹硫平300 mg/d）、17.4%（度洛西汀组），而安慰剂组仅为5.7%。Weisler等［11］比较了喹硫平控释片50 mg/d、150 mg/d、300 mg/d与安慰剂急性期治疗（6周）抑郁障碍的疗效及耐受性，亦得出类似结果，且发现在治疗第4天即可起效。

6 小结

抑郁障碍的药物治疗在过去的20余年来已取得很大发展，不仅仅在抗抑郁药的使用上已从传统的三环类转变为SSRIs与5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，而且在诊断上强调要注意识别双相与单相抑郁发作，因为两者的治疗原则不完全一样。近年来随着对第二代抗精神病药研究得深入，人们对其的认识已不再局限在抗精神病作用，越来越多地认识到SGA还具有改善抑郁、焦虑，稳定情感，以及改善或保护认知功能的作用，并且已在临床中探讨其治疗情感障碍与其他精神疾患的疗效和价值。

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8 Bauer M，Pretorius HW，Constant EL，et al.Extended-release quetiapine as adjunct to an antidepressant in patients with major depressive disorder：results of a randomized，placebo-controlled，double-blind study.J Clin Psychiat，2009，70（4）：540-549.

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11 Weisler R，Joyce M，McGill L，et al.Extended release quetiapine fumarate monotherapy for major depressive disorder：results of a double-blind，randomized，placebo-controlled study.CNS Spectr，2009，14（6）：299-313.

2008-10-22）

（本文编辑：张红霞）

复旦大学附属中山医院医学心理科 200032。电子信箱slehuang@yahoo.com.cn