中国临床精神药理学的构建和展望

顾牛范 李华芳

中国临床精神药理学的构建和展望

顾牛范 李华芳

1 临床药理学的兴起与任务

20世纪后由于化学药物的大量研发，特别20世纪50年代“反应停”事件以后，人们日益重视药物的安全性和有效性。因此，在20世纪60年代创立了临床药理学这门学科。

临床药理学（clinical pharmacology）是研究药物在人体内作用规律和人体与药物相互作用过程的一门新兴学科。它以药理学与临床医学为基础，将两者密切结合使基础理论与方法直接应用于临床。临床药理学是以促使医药结合、基础与临床结合，提高治疗学水平，推动医学与药学科学发展为目的的“桥梁”科学。该学科既关注现有药物的合理使用，也涉及在人体进行的药物研究，后者包括当前所用药物的安全性和有效性评价及新药的开发和优化。

我国临床药理学研究起步较晚，1980年卫生部在北京医学院（现北京大学医学院）建立第一个临床药理研究所。1982年成立全国性临床药理学术组织。1983年经卫生部批准全国建立14个临床药理基地（现称“药物临床试验机构”）。迄今，我国药物临床试验机构数量已显著增加。全国各医学院校相继建立临床药理学组织机构，并开设相应课程，已形成一支相当活跃的临床药理学专业队伍。对我国新药研究、药物评价、教学、医疗、开展国内外学术交流与咨询服务，发挥重要的学术骨干作用。

临床药理学具有以下任务：

（1）新药研究与评价（new drug research and evaluation） 新药研究与评价是临床药理学的首要任务。我国国家食品药品监督管理局（SFDA）根据《国家药品管理法》有关规定，于2002年制定了《药品注册管理办法》（试行版），2005年发布正式版，2007年10月1日实施新版，办法中明确规定各类新药必须呈报的资料项目，临床药理研究结果为必须呈报的重要资料内容之一。新药临床研究最终目的是对新药人用的安全性及有效性作出评价。

（2）市场药物再评价 随着新药品种不断开发，老药面临继续使用、减量生产或淘汰的抉择。临床药理研究机构，应向药品管理部门、临床使用部门提供正确、科学的信息。

（3）药物不良反应（ADR）监测 ADR所造成的药源性疾病是一个严重社会问题，ADR监察既是临床药理机构的一项重要的研究任务，又是一项与人民健康休戚相关的社会任务。监测目的在于及早发现ADR高发生率的药物，及时采取措施，加以控制或淘汰，保护人民用药安全，减少国家经济损失。

（4）治疗药物应用与病人会诊 临床药理学的发展有赖于临床药理工作者在进行临床药理研究的同时，坚持临床医疗实践。只有通过医疗实践包括将治疗药物的应用于病人会诊，才能不断总结出合理用药的经验，指导临床医师合理用药。

（5）教学与培训 临床医师在临床医疗、科研与教学中均需要临床药理学知识，因而要求普遍开展临床药理培训，更新知识。主要包括医学生教育、研究生培养及临床药理研究骨干培训。

（6）技术与咨询服务 临床药理专业通过向各方面提供技术与咨询服务，积极发挥其社会服务作用。主要内容包括：①向药政领导部门提供技术与咨询服务。②向药品生产与研究部门提供技术与咨询服务。③向临床医师提供技术与咨询服务。

2 我国临床精神药理学的发展

20世纪50年代，氯丙嗪和氯咪帕明等精神药物的临床应用和研究，为临床精神药理学（clinical psychopharmacology）学科的建立奠定了基础。

1984年上海市精神卫生中心成为上海医科大学（现复旦大学上海医学院）临床药理基地的“精神药理专业”研究室。先后在上海和北京开展治疗药物浓度监测、新药临床试验以及药物不良反应监测等工作。例如，开展氯氮平、阿米替林、氟哌啶醇等药物的药代动力学研究，以及精神药物不良反应的监测。20多年来，由于中枢神经系统（CNS）药物的飞速发展，新的精神药物不断被研制开发，对临床精神药理学学科发展起了很大推动作用。

1998年上海、北京等6家精神卫生机构被批准成为首批“临床药理基地”（现改名为“药物临床试验机构”），从此在全国范围内规范开展各类精神药物的临床研究，先后进行了抗精神病药、抗抑郁药、抗焦虑药、催眠药、心境稳定剂、促智药和治疗儿童注意缺陷多动障碍药的新药临床研究。

以上海市精神卫生中心药物临床试验机构为例，从1995年至今，已开展包括I～IV期的新药临床试验120余项。从2000年以后，参与了近20项国际多中心临床试验。与此同时，我们与全国同道密切合作，积累经验，培养了一批相关的研究人员，提升了我国整体精神药物临床试验水平。现在我们有能力自行设计和组织新药临床研究，为研发具有自主知识产权新药提供临床研究的平台。

3 药物临床试验质量管理规范与医学伦理学

3.1 中国药物临床试验质量管理规范的沿革

药物临床试验质量管理规范（good clinical practice，GCP）的建立在临床药理学发展中发挥了不可估量的作用，GCP是所有新药临床研究必须遵循的规范，保障临床用药的安全和有效。

第二次世界大战后，1946年的纽伦堡审判，揭露了纳粹以科学的名义、用人为实验对象，对实验对象进行残忍折磨的真相。作为此次审判的结局，1948年颁布人体研究伦理方面的第一部规章——纽伦堡法典。1964年颁布赫尔辛基宣言（declaration of Helsinki）。1996年在日本召开的人用药品注册技术要求国际协调会（international conference on harmonisation of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use，简称ICH），将美国、欧盟、日本等国家地区的法规结合，并包含北欧诸国、澳大利亚、加拿大和世界卫生组织的规范，形成ICH-GCP。该法规涵盖药物临床试验的3个主要问题：受试者权益保护、试验科学性和完整真实性。ICH-GCP出台对规范药物研发、减少受试人数、避免重复浪费、缩短产品注册时间发挥巨大作用。

我国从1992年开始酝酿起草GCP，综合采纳世界卫生组织药物临床试验管理规范和ICH临床试验管理规范，曾7次修订，于1998年4月由卫生部批准颁布执行。现行版本由SFDA审议通过，从2003年9月1日起施行。

GCP在我国实施以来，促进了我国新药临床试验的发展。临床试验质量、数据科学性、真实性和受试者保护等方面均有很大提高。同时，我国药物临床试验机构的数量也明显增加，例如，由原先6家精神科专业机构发展至目前的21家，这一发展为开展大规模多中心精神药物临床试验提供了基本条件。

值得注意的是虽然中国现行的GCP源于ICH -GCP，能够符合国际现在通行的标准。但是，与国际不同的是中国“严进宽出”，即注重于加强临床研究的批准权和管理权的集中控制，即批准研究，在制度上要求较高，很看重允不允许做，谁有资格来做临床研究，什么时间能够做。而国际上是“宽进严出”，即考虑你尽管去做，但中间质量监督、安全性报控及最后准不准你生产的批准将会异常严格和苛刻。

3.2 医学伦理学

在医学伦理学方面，随着GCP的推行，要求药物临床试验机构成立机构审查委员会/独立伦理委员会（institutional review board/independent ethics committee，IRB/IEC）。其宗旨是，在进行临床试验时，应将受试者的安全和利益放在首位，通过伦理审查和知情同意过程，保障受试者的安全和利益。10余年来，全国各机构积累了宝贵的实际经验，也建立了一整套伦理评审的标准操作规程，促进其他临床研究的伦理学发展。尽管如此，我国伦理委员会仍存在教育与培训体系不完善、责任不够清晰、伦理审查流于形式等问题。这些问题也是影响临床试验质量的因素之一。近年来，这些问题已引起我国有关部门和专家学者重视。2009年8月，SFDA发布了“伦理委员会药物临床试验伦理审查工作指导原则”的征询稿，期待该指导原则正式出台将有助于我国伦理委员会体系的建设与完善。

在精神科的临床研究和临床工作中，医学伦理学问题尤为突出。独立伦理委员会审查时，除了考虑一般原则外，还需对精神障碍患者的自知力或责任能力等予以重点审查。例如，一般要求受试者本人签署临床研究的知情同意书，而在精神药物的临床研究中，必须考虑受试者所罹患疾病性质和疾病状态，必要时需要受试者本人和监护人同时签署。再如，在儿童青少年和老年精神障碍的诊治过程中，需要考虑监护人的知情同意，必要时，根据认知水平或智能水平拟定内容不一的知情同意书，分别签署。

4 临床药理学分支和边缘学科

4.1 临床药学

临床药学是一门医药融合的综合性、应用型交叉学科，需要多学科紧密结合。临床药学在美国起步较早，在1948年美国药学院协会就提出以合理用药为核心的临床药学体制和设立临床药师岗位的建议。1990年，Hepler和Strand提出了“药学监护”（pharmaceutical care）的概念，使临床药学进入一个新时代，确立了“以病人为中心”的药学工作新模式。近20年来，临床药学也得到快速发展，与临床药理学相互促进。临床药学主要任务和工作内容包括：参与临床查房、处方评价、抗菌药物合理使用的监测、药物咨询、药物不良反应监测等。美国已形成了一套学位教育和临床药师培训制度。

我国从20世纪80年代起，建立临床药学和临床药师制度。采取多种形式培养临床药学人才，如高等教育、建立培训试点基地、医院自行培养。2006年起卫生部开展临床药师培训，以满足医疗机构开展临床药学工作需要。通过培训，使临床药师明确在临床治疗中的角色及在安全用药中的责任；掌握临床相关医学知识和从事临床药师工作所必须的临床实践技能；熟悉临床药师工作模式，获得直接参与患者治疗，包括疾病的药物治疗管理、患者用药教育和咨询、患者疾病和药物治疗评估等的技能。但我国临床药学起步较晚，特别在精神科专业中，临床药学还需摸索更多经验，解决目前存在问题，如培养制度和体制、教育模式、学制和层次及培养形式等。

4.2 药物基因组学

药物基因组学研究药物代谢酶、药物转运蛋白及药物作用受体或靶位等药物反应相关蛋白的基因变异，探讨药物个体差异和种族差异的根本原因。过去数十年精神药物快速发展，成为精神疾病治疗主要手段，然而精神药物治疗仍有不足，疗效和不良反应的种族和个体差异也是其中之一。探讨药物反应个体差异及其机理对于合理用药具有重要意义。

精神药物主要通过肝细胞色素P450（CYP450）的2D6、3A4、2C9、2C19代谢，遗传因素或环境因素都可造成不同个体CYP450基因变异，从而引起CYP450活性差异。例如，大多数精神药物经CYP2D6代谢，CYP2D6基因多态性引起代谢差异，从而造成人类对药物反应的个体差异。CYP2D6分为弱代谢型、中间代谢型、强代谢型和超强代谢型4种表型。有些药物在弱代谢型及超强代谢型体内的浓度差异可达数百倍。CYP2C19也是不少精神药物代谢所依赖的肝酶，而且这种酶的催化作用呈底物剂量依赖性和基因剂量效应，即弱代谢型和强代谢型对药物处置有明显差异。CYP3A4和CYP 2C9在精神药物的代谢中也很重要。

药物反应个体差异不仅表现在药物代谢方面。细胞生物膜上的转运蛋白也有重要作用，尤其是外排型转运蛋白。大多数药物进入细胞内与受体结合后发挥药理作用。编码受体基因的多态性或突变可导致受体数量及亲和力改变，从而影响药物效应。如有研究提示，在阿尔茨海默病药物治疗中，APPE等位基因ε2、ε3、ε4与药物疗效有一定相关性。有关研究将随着生物医药技术发展而日渐深入。

5 亟待解决的问题

5.1 强化精神科专业人员GCP培训

普及GCP和强化培训专业人员是精神药物临床研究的先提。GCP作为法规已深入人心，而精神药物新药临床研究专业人员相对有限，普及GCP和提高认识已成为精神科专业人员迫切需要解决的问题。应该针对各级人员组织各种形式培训。严格遵循GCP进行临床研究，保障药物安全有效。

5.2 规范IRB/IEC

临床试验机构的机构审查委员会或独立伦理委员会如何充分评价风险和获益，最大程度地保护受试者的权益？要强化机构审查委员会或独立伦理委员会在新药临床研究中的重要作用。任何一项临床研究开始之前，必须通过IRB/IEC的批准，以保证源头上降低风险，规范与国际接轨的伦理审查工作程序。过去对这一方面不够重视和强调，以致有些机构在审查时流于形式，未能真正行使其职责。在伦理审查过程中，必须保障受试者以下权利：生命健康权（right of life and health）、自我决定权（right to self-determination）、知情权（right to know）、隐私权（right of privacy）以及获得赔偿权（right of remedy）。

5.3 普及精神药物ADR监测

ADR监测为临床药理学的任务之一，我国已建立了ADR监测网络，但在ADR信息收集、报告等方面依然存在问题。精神药物是一大类易引起各种ADR的药物，目前，新研制的精神药物不少，而针对新药ADR的监测尚有欠缺。加强精神药物ADR监测有利于提高药物使用的安全性和有效性。

5.4 开展精神药物作用“靶”的研究

精神疾病病因机制尚未明确，精神药物作用机制及药物的临床作用有利于探讨疾病的病因机制。如，精神分裂症“多巴胺假说”就是在抗精神病药临床应用基础上提出的。但是精神疾病的病因不明确，终究难以确定药物作用的“靶”是否真正是疾病的“靶”。这也是难以做到个体化治疗的关键问题。目前国内外研制作用于不同靶受体的精神药物，如作用于GABA、Aβ、5-HT亚型受体等的药物。

5.5 提高精神/心理量表评估质量

在精神药物临床研究中，量表作为不可缺少的工具，对疾病诊断、疗效和安全性评估至关重要。我们发现，在我国开展的一些精神药物的临床研究中，量表的评分与国外相似的一些研究不一致，这可能与量表评定一致性有一定的关系。为了提高临床研究水平，更为了数据的双边或多边互认，量表评定一致性的提高成为评估研究质量的一个重要指标。

5.6 提升研究设计水准

药物临床试验设计是否科学规范，直接影响试验结果的科学性、可靠性，最后影响论文质量。尽管我国已建立一支精神临床药理学研究的专业队伍，但在研究设计中贯彻GCP，结合新型技术等方面与发达国家相比有差距。国内已发表的不少精神药物临床研究论文，缺乏严格科学的设计（如随机、盲法等），以致研究结果可靠性下降，影响文章质量。

5.7 引进国际多中心临床研究

精神药物国际多中心临床研究的引进和实施，既促进我国精神药物发展和应用，同时又能提升我国专业人员的国际交流水平。然而，目前精神科领域国际多中心的临床试验较少，尤其是早期临床试验。其原因主要有：①我国药政管理部分的政策影响。②我们较少在临床试验设计、数据管理和生物统计等方面早期介入。③国际交流不够，国外学者对我国精神药物临床试验现状和潜力认识不足。

5.8 梯队建设与横向合作相结合

专业人才缺乏是阻碍精神药物早期临床研究的原因之一。要能够参与早期临床试验策划及临床试验方案设计，并增加我们在精神药物临床研究在国际上的话语权，必需培养多学科交叉协作的综合性人才。与综合性医院相比，精神科专科医院的I期实验室仪器设备，处理应急技术水平，均有局限性，故建议与综合性医院多学科合作，以弥补不足。

6 展望

精神疾病已成为21世纪影响人类健康的最重要疾病之一，它具有高发病率、高致残率、高资源消耗、高致死率的特点。精神疾病负担逐年上升，预计到2020年将占全部疾病负担的1/5，位列第一。以抑郁症为例，其患病率为5%～10%，我国现有超过2 600万抑郁症患者，其中接受相关药物治疗者不足10%。到2020年，抑郁症将成为继冠心病后的第二大疾病负担，为精神疾病负担中的首要问题。

精神药物是防治精神疾病最重要的手段。对精神药物新药的临床研究和评价是药物应用于临床前的关键环节，也是新药研发产业链中决定性的一步（国外数据显示占研发总成本70%）。国家科技部针对严重威胁人类健康重大疾病的防治，制定“重大新药创制”的“十一五”科技重大专项，以全面促进我国新药研发能力。众所周知，临床试验数据质量直接决定在研新药命运，而精神药物和精神疾病又具有特殊性，如疗效评价缺乏生物学指标、量表评价易出现偏倚，不良反应多见、伦理学问题突出。

2008年上海市精神卫生中心成为国内唯一被批准的精神卫生机构，获得“‘十一五’科技重大专项基金”——建设“精神药物新药临床评价研究技术平台”的资助，这既是机遇，又是挑战。我们愿与全国同道密切合作，共同努力，发挥我们的优势，按照ICH-GCP的要求，建立一套我国完整的、高质量的精神药物临床研究体系，包括伦理学、试验设计、疗效和安全性评价、质量保障、数据管理等。预计在将来的10～20年后，我国精神药物的研发会进入一个新阶段，我国自行创制的新药（包括中药）将不断增加。总之，“技术平台”的建立和发展将为我国精神药物新药发展提供配套的技术支撑。

1 Janicak PG，Davis JM，Preskorn SH，et al.Priciples and practice of psychopharmacotherapy.3rd Ed.Philadelphia：Lippincott Williams &Wilkins，2001：1-24.

2 李家泰.临床药理学.2版.北京：人民卫生出版社，1997：3-17.

3 国家食品药品监督管理局.药物临床试验质量管理规范.2003.

2010-01-04）

（本文编辑：张红霞）

上海交通大学医学院附属精神卫生中心 200030。电子信箱guniufc@hotmail.com