焦虑障碍的重复经颅磁刺激治疗研究进展

徐冰清王继军李春波

焦虑障碍的重复经颅磁刺激治疗研究进展

徐冰清1，2王继军3李春波3

焦虑障碍是一组常见的非精神病性精神障碍，包括广泛性焦虑障碍（generalised anxiety disorder，GAD）、创伤后应激障碍（post-traumatic stress disorder，PTSD）、强迫症（obsessive-compulsive disorder，PCD）、惊恐障碍（panic disorder，PD）及社交焦虑障碍（social anxiety disorder，SAD）等。它们在人群中患病率很高，目前临床处理以药物和心理治疗为主，但仍有相当一部分患者疗效不佳，造成精神残疾。近年来，重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）作为一种非创伤性大脑刺激技术，被研究应用于治疗焦虑障碍。本文介绍rTMS治疗焦虑障碍的作用机制和临床研究现状，旨在为今后开展此领域的临床研究提供参考。

1 产生焦虑情绪的神经解剖学机制

大脑的工作基于2个基本原理，即功能的特殊化与功能的整合性，这有赖于各区域间有效的连接，在人脑，这种整合有赖于皮层和皮下层神经回路的复杂性相互关联。前额叶皮质（prefrontal cortex，PFC）经由广泛的前额叶皮质下层与边缘系统等发生联系，从而组织和控制我们的情绪、认知和行为。有关人类处理恐惧、焦虑及其相关行为的研究表明脑内存在一些互相关联的解剖学区域，如，以杏仁核为核心，包括海马、丘脑和前额叶皮质等区域，组成神经网络，参与焦虑相关情绪的处理。脑功能影像学研究提示焦虑障碍患者可能存在前额叶皮质功能不足，致使其对杏仁核的抑制减少而导致恐惧体验的增加。也有假说认为左侧大脑皮质与意识层面情绪行为的表达有关，产生和调节诸如愉悦或快乐的情绪，而右侧大脑皮质与意识层面情绪行为的退缩有关，产生和调节焦虑等负性情绪，提示焦虑障碍可能与右侧大脑皮质活性的增加有关［1］。

2 重复经颅磁刺激技术

经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）是由Barke于1985年创立的一项神经电生理技术，该技术的基本原理是应用脉冲磁场作用于脑组织，使皮质表层产生继发性电流，此电流可影响脑细胞的代谢和功能。通常高频刺激（＞5 Hz）可以易化局部神经元活动，提高大脑皮质的可兴奋性；而低频刺激（≤1 Hz）可以抑制局部神经元活动，降低大脑皮质的可兴奋性。rTMS是指在特定皮质部位给予重复刺激的过程。多项研究应用rTMS治疗抑郁障碍，取得重大进展，系统综述和Meta分析还进一步证实rTMS对于难治性抑郁的治疗作用［2］。

3 临床应用现状

目前有关rTMS治疗焦虑障碍的临床研究不多，多集中于PTSD、PCD、PD患者，且设计方案与刺激参数在各研究之间并不完全一致。我们将检索到的随机对照研究、开放试验及病例报道，按照焦虑障碍的类型分别总结如下。

3.1 创伤后应激障碍

创伤后应激障碍是经历创伤后的一组临床症状，以闪回、情感麻木与退缩、生理与心理的高警觉性为特征。神经影像学研究提示：PTSD患者杏仁核兴奋性增强与内侧前额叶皮质反应性下降，还有右侧前额叶背外侧区及边缘叶的功能异常。PTSD患者在回忆创伤性事件时，右侧视皮质和边缘叶的灌注增加，激活的同时伴有左侧前额叶皮质的灌注下降［3］。由于PTSD患者的药物治疗效果较差，他们较早尝试rTMS治疗。

McCann等［4］报道用rTMS治疗2例难治性非战争事件所致的女性PTSD患者。右前额叶1 Hz、80%运动阈值（motor threshold，MT）、每周3～5个序列的治疗4～6周后发现，症状明显改善并持续1个月，治疗前后PET显示2例患者大脑代谢亢进趋于正常化，右侧更加明显。此结果验证了PTSD患者右半球皮质过度活跃的理论。Grisaru等［5］在一个开放试验中用0.3 Hz低频TMS治疗10例PTSD患者，经过单一序列双侧各15 min的刺激，24小时后CGI评分、回避症状、焦虑和躯体化症状显著改善，但28天后除焦虑外，其余各项评分又趋向基线水平。在一些对照研究中，Rosenberg等［6］比较了用1 Hz和5 Hz rTMS刺激12例PTSD患者的左前额叶（90%MT、2周10个序列），结果显示10次rTMS治疗后对于伴有重性抑郁的PTSD患者抑郁和敌意情绪显著改善，且持续2个月，焦虑情绪和精力的改善持续1月，而战争相关PTSD核心症状如事件闪回、回避和高警觉状态则改善不明显。该研究与高频rTMS刺激左侧额叶治疗抑郁症的疗效非常相似，提示高频rTMS刺激左侧额叶具有抗抑郁作用，其他症状改善小。Cohen等［7］报道了一项双盲安慰剂对照研究，将24例患者分为1 Hz组、10 Hz组及伪刺激治疗组，用80%MT刺激右前额叶10个序列后，显示10Hz组PTSD核心症状评分显著改善。但是，Psuch［8］的双盲安慰剂交叉对照研究中，没有观察到类似的结果。他用rTMS通过刺激右侧前额叶背外侧区（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）结合想象暴露疗法治疗9例PTSD患者，每例患者均分别接受1 Hz组及伪刺激组治疗（100%MT、20个序列），期间至少2周清洗期，结果显示1 Hz rTMS治疗虽可致高警觉性改善，血甲状腺素（T4）及尿中去甲肾上腺素的升高和血催乳素的下降，但差异无统计学意义。

3.2 强迫症

强迫症以强迫思维、强迫行为及不同程度的焦虑和抑郁症状为特征。功能影像学研究发现PCD患者前额叶代谢亢进和过度灌注，内侧皮质抑制功能减弱［9］。部分学者推测通过rTMS改变前额叶的兴奋性可能对强迫症状有改善作用。Greenberg等［10］的一项随机交叉对照初步研究，给予12例强迫症患者3个部位（右侧PFC、左侧PFC、枕中皮质）单序列rTMS刺激（80%MT、20 Hz、20 min），发现经右侧PFC刺激后强迫冲动明显减少，效果持续至刺激后8 h，并伴情绪明显改善，而左侧刺激强迫冲动只在当时减轻，未见明显情绪改善，但3个部位的刺激对强迫观念均无效。Alonso等［11］比较分别接受右侧DLPFC的真、伪rTSM刺激（110%MT、1Hz、18序列）的18例PCD患者，量表评定未发现强迫症状和抑郁情绪改善。近年，有人尝试选择刺激其他脑区以治疗PCD。Mantovani等［12］应用1 Hz rTMS（100%MT，10个序列）刺激10例PCD或抽动秽语综合征患者双侧大脑辅助运动区（supplementary motor area，SMA），结果显示PCD组患者的Yale-Brown强迫症量表（Y-BPCS）评分随时间而显著下降，60%的患者临床症状改善维持至治疗后3个月，另外，右侧静息运动阈值（RMT）随症状的好转而增加，提示rTMS致右半球皮层兴奋性下降。另有2项随机双盲安慰剂对照研究不支持rTMS治疗PCD的有效性［13，14］，提示原先强迫观念的改善可能是rTMS抗抑郁效果的继发效应。

3.3 惊恐障碍

惊恐障碍是急性焦虑发作，常伴有生理症状和濒死体验，长期反复的惊恐发作可导致患者抑郁。目前认为，患者惊恐发作的反应由脑内的“恐惧网络”传递，后者以杏仁核为中心，涉及下丘脑和内侧额叶前部皮质的互相作用。研究显示抗抑郁药物可能通过降低PD患者海马和前额叶的葡萄糖代谢率而改善症状［15］，间接提示TMS治疗PD患者的可能性。目前，大多数研究以高频rTMS刺激左侧DLPFC区和低频rTMS刺激右侧DLPFC区为主。Sakkas等［16］报道了一例55岁男性患者，心肌梗塞后患抑郁共病惊恐障碍20年，经20 Hz rTMS刺激右侧DLPFC（110%MT，每天2个序列），3周后该患者汉密顿抑郁量表（HAMD）的减分率达到50%，以后每周2个序列的治疗，维持6周以预防复发，停止治疗后症状改善维持了3个月。此结果与rTMS刺激左侧DLPFC表现出的抗抑郁作用时序模式相一致，并提示强化rTMS治疗的可行性和安全性及后续维持治疗的必要性。Mantovani等［17］对6例PD共病抑郁症的患者使用1 Hz TMS刺激右侧DLPFC（100MT，10个序列），发现焦虑、抑郁及惊恐症状明显改善，临床疗效总评量表（CGI）评分持续好转至治疗结束后6个月，且惊恐症状的改善与前期抑郁症状无相关性。此项研究中，对每例患者每天记录RMT，发现其RMT随治疗时间延长而明显增高，提示低频rTMS可使刺激部位运动皮层及临近部位的兴奋性下降。但Garcia-Toro等［18］使用1 Hz低频rTMS（110MT，10个序列）刺激3例PD患者的右侧PFC，未见明显疗效，后对其中2例患者加用20 Hz高频rTMS（110MT，10个序列）刺激左侧PFC，仍未发现增进疗效。迄今为止，仅一项研究设计了双盲和安慰剂对照，Prasko等［19］将15例PD患者随机分为1 Hz刺激组和伪刺激组，经过10个序列rTMS（110%MT）的刺激右侧DLPFC，并合用SSRI类药物治疗，未发现两组间疗效有统计学意义。

3.4 广泛性焦虑

我们仅检索到一篇rTMS治疗广泛性焦虑（GAD）的初步研究报道。Bystritsky［20］等对10例GAD患者使用fMRI确定前额叶功能最活跃部位，对该部位进行6个序列的rTMS刺激后，6例患者HAMA减分率大于50%，CGI达到进步或显著进步标准。然而，该研究样本量较少，也未设对照组以排除安慰剂效应。因此，rTMS对于GAD的疗效急需要进一步探讨和研究。另外，目前还没有应用rTMS治疗社交性焦虑障碍患者的报道。

4 结语

综上所述，在今后研究中需要关注和改进如下几点。①足够长的疗程。有关rTMS治疗抑郁障碍的研究明确提示连续4周共20序列的刺激可以获得更好的疗效，而关于焦虑障碍的报道大多应用10个序列左右治疗（2周）。②由于焦虑症状常伴发抑郁，临床上很难独立地观察rTMS的抗焦虑疗效。除了分别观察焦虑症状和抑郁症状外，还可以加设抑郁症患者作为疾病对照组。③rTMS作用于刺激部位皮层的深度大约为2cm左右，而导致焦虑的神经回路并非只局限于大脑皮层，单纯刺激前额叶区域对改善调整皮层下神经核团功能作用比较间接。因此，rTMS与药物合用，可能效果更好。④治疗参数缺乏统一意见。各研究报道中有关rTMS的刺激部位、频率、强度及成串刺激时间均有较明显差异，难以排除它们对研究结果的影响。需要研究治疗参数的优化问题。⑤许多研究设计样本量较少且缺乏伪刺激对照组，即使有阳性发现，其证据的级别也较低。急需开展随机双盲安慰剂对照的大样本研究。

虽然rTMS治疗焦虑障碍的证据还不充分，研究本身的质量有待提高，但rTMS作为一种新型大脑皮质刺激技术，有待发展不同优化参数设置以及大样本多中心随机双盲安慰剂对照研究的验证研究。

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2 王继军，江开达，徐一峰.经颅磁刺激治疗抑郁症的机制和临床应用现状，上海精神医学，2008，20（1）：49-52.

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2009-07-20）

（本文编辑：张红霞）

国家高技术研究发展计划（863计划，2007AA02Z420）；上海市科委重点科技攻关项目（074119520）；上海市市级医院新兴前沿技术联合攻关项目（SHDC12006105）；上海市优秀学科带头人计划项目（08XD14036）。

1.同济大学医学院 200092；2.上海市普陀区中心医院 200062；3.上海交通大学医学院附属精神卫生中心 200030。通信作者：李春波，电子信箱chunbo_li@yahoo.com；王继军，电子信箱jijunwang27@gmail.com