阿奇霉素治疗慢性阻塞性肺疾病患者肺炎衣原体慢性感染

储德节 胡志雄 郭水根 马 力 孙书明

(复旦大学附属金山医院呼吸内科,*职业病防治所,上海 200540)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一种常见的呼吸系统慢性病,其特征为气流受限,反复发作、加重并发展为呼吸衰竭和(或)肺源性心脏病,致使患者丧失劳动能力甚至死亡,目前居全球死亡原因第4位[1]。肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae,Cpn)是一种常见病原体,人类是其唯一宿主。肺炎衣原体感染是全世界各地广泛存在、高度流行的常见病。四季均可流行,重复感染较常见,主要引起急性呼吸道感染,其急性感染为COPD急性加重的一个重要诱因,肺炎衣原体慢性感染可能参与COPD的发病机制[2]。阿奇霉素为新一代大环内酯类药物,对肺炎衣原体有较好的抗菌活性,组织渗透性好,本文对用阿奇霉素治疗COPD患者Cpn慢性感染进行探讨,现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 在2005年7月—2007年5月来我院就医的COPD稳定期患者中,选取115例,通过检测血清中Cpn-IgA,Cpn-IgM,Cpn-IgG及外周血单核细胞(PBMC)中的肺炎衣原体抗原(Cpn-Ag)或Cpn-DNA;选取其中Cpn慢性感染患者65例,随机分为2组:对照组30例,其中男性21例,女性9例,平均年龄(71±9)岁;治疗组35例,其中男性24例,女性11例,平均年龄(71±10)岁。以上2组在性别、年龄、吸烟指数、肺功能上差异均无统计学意义(P＞0.05)(表1)。研究经过复旦大学附属金山医院临床医学伦理委员会批准,并取得受试者的知情同意。

表1 COPD慢性Cpn感染患者对照组与治疗组基本情况比较

1.2 研究方法

1.2.1 临床检测 计算临床症状评分、检测肺功能第1秒用力呼气容积/用力肺涤量[FEV 1/FVC(%)]、患者的血浆中超敏C-反应蛋白(Hs-CRP)浓度、Cpn-IgA,Cpn-IgM,Cpn-IgG。对照组予口服安慰剂(淀粉片,单盲),治疗组予口服阿奇霉素500 mg◦d-1。均连续服用 5 d,停用 23 d,即 28 d为 1个疗程,重复3个疗程。治疗结束后第2天采集空腹血,并检测血浆中 Hs-CRP浓度,Cpn-IgM 及Cpn-IgG效价的变化,并计算临床症状评分和检测肺功能FEV 1/FVC(%)。

1.2.2 诊断标准 (1)采用中华医学会呼吸病学分会制定的 COPD诊断分期分级标准[4],并排除COPD以外影响肺功能的疾病和其他系统的严重疾病。受试前6 h内未吸入短效支气管扩张剂,12 h内未吸入长效支气管扩张剂,所有患者均摄X线胸片。(2)肺炎衣原体急性感染的诊断标准(符合以下任何1项即可诊断):①双份血清抗体(IgG或 IgM或IgA)效价升高4倍及以上;②IgM ≥1∶32;③IgG≥1∶512;④血Cpn-Ag阳性;(3)肺炎衣原体慢性感染的诊断标准:①双份血清IgA ≥1∶32,并可排除肺炎衣原体急性感染,②Cpn-IgG的阳性诊断标准为IgG≥1∶64[5],③Cpn-IgA的阳性诊断标准为 IgA ≥1:16[6],④血Cpn-Ag阴性;(4)抗体效价变化定义为双份血清抗体(IgG或IgA)效价降低4倍及以上,其诊断标准为:IgA ≥1∶4;IgG≥1∶16。

1.2.3 评价方法 (1)临床症状评分:根据COPD 3大主要症状(咳嗽、咯痰、气促),每个症状的严重程度不同进行症状记分;参照《中药新药临床研究指导原则》[7],咳嗽 0分:无;1分:轻度(间断咳嗽,不影响正常生活和工作);2分:中度(咳嗽较频,夜间也咳);3分:频咳,剧咳(影响工作和睡眠)。痰量 0分:无;1分:少量(每天少于20 mL);2分:少～中量(每天20～50 mL);3分:中量(每天50～100 mL);4分:大量(每天 100 mL以上)。气喘 0分:上 3层楼无气喘;1分:能在平地以正常同龄人速度行走,但在上楼和爬山坡时则不能。2分:不能在平地以正常同龄人速度行走,但可自行长距离慢走。3分:在平地行走不能超过100 m。4分:稍动(如穿衣、梳头、洗脸等)或安静状态即感气喘。(2)肺功能测定:治疗前后应用意大利COSMED公司的肺功能测定仪测定 FEV 1/FVC(%)。(3)Hs-CRP的检测:用胶乳增强免疫比浊法检测血浆中Hs-CRP。试剂盒购于上海申索佑福医学诊断用品有限公司。Hs-CRP浓度在3 mg◦L-1以上被认为异常。(4)肺炎衣原体特异性抗体(IgA、IgG和IgM)检测:对微量免疫荧光(MIF)标准方法略加改进。每次试验均做阳性和阴性对照,并由2名专业人员在荧光显微镜下观察核对。诊断标准为:IgA、IgM抗体阳性:效价≥1∶16,IgG抗体阳性:效价≥1∶64。

1.3 统计学分析 采用SPSS10.0软件进行统计分析。正态分布计量资料以平均数±标准差(¯x±s)来描述,治疗前后采用配对t检验,计数资料行χ2检验,P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组治疗前后临床症状评分的变化 治疗组在治疗后临床症状记分明显下降(P＜0.05)(表2)。

表2 两组治疗前后临床症状记分的变化(¯x±s)

2.2 两组治疗前后FEV1/FVC(%)的变化 治疗组在治疗后,FEV 1/FVC(%)略有增加(P＜0.05)(表3)。

表3 两组治疗前后FEV1/FVC(%)的变化(¯x±s)

2.3 两组治疗前后Hs-CRP的变化 治疗组治疗后Hs-CRP明显下降(P＜0.01)(表4)。

表4 两组治疗前后Hs-CRP(mg◦L-1)的变化(¯x±s)

2.4 两组治疗前后Cpn-IgG和Cpn-IgA的变化治疗组治疗前后 Cpn-IgG阳性例数下降(P＜0.05),治疗后抗体效价变化的有20例;Cpn-IgA阳性例数下降(P＜0.05),治疗后抗体效价变化的有14例。对照组无明显变化(P＞0.05)(表5,表6)。

表5 两组治疗前后Cpn-IgG阳性和效价的变化

表6 两组治疗前后Cpn-IgA阳性和效价变化例数

3 讨 论

COPD的发病机制尚未完全明了,目前普遍认为以气道、肺实质和肺血管的慢性炎症为特征,在肺的不同部位有肺泡巨噬细胞、T淋巴细胞和中性粒细胞增加,激活的炎性细胞能释放多种介质,包括白三烯B4(LT-B4)、IL-28、TNF-α和其他介质。这些介质破坏肺的结构和(或)促进中性粒细胞炎性反应,加上各种危险因素(如吸烟),从而导致COPD的发生[8]。

Cpn是呼吸系统感染常见的病原体。Cpn感染可以触发炎症机制,进而破坏血管内皮功能;巨噬细胞、中性粒细胞和CD8+淋巴细胞参与疾病的发病机制,并促进生化反应,导致气道黏膜的改变以及不可逆的气流受限。由于Cpn是专性细胞内寄生的病原体,迁延的慢性感染过程是所有衣原体感染的一个典型特征,因而细胞调节免疫在肺炎衣原体感染中起了决定性作用,但具体的作用机制仍不清楚。肺炎衣原体首次感染后,IgM抗体于3周后出现,且效价高,IgG于6～8周后出现。再次感染时,IgM抗体一般不出现,或仅有低效价。IgG于1～2周后迅速升高,效价常高于1:512,出现后可持续数年,随年龄的增长阳性率亦增高。本研究65例COPD患者中Cpn-IgG治疗前40例阳性,治疗后30例阳性且效价均大于1:64;Cpn-IgA治疗前32例阳性,治疗后25例阳性且效价均大于1:16;由此可见,肺炎衣原体感染具有慢性、持续性倾向,其原因可能是肺炎衣原体可通过阻断宿主细胞线粒体细胞色素的释放及半胱天冬氨酸蛋白酶3的活性,抑制凋亡,从而导致慢性感染。在慢性持久的感染时,以Th2类型的免疫反应占优势,并伴有淋巴增殖反应的增强。Cunningham等[9]提出肺炎衣原体感染可能通过提高易感者的炎症前Th2淋巴细胞应答反应来促进变应性炎症。Heinemann等[10]发现肺炎衣原体可诱导白介素1β(IL-1β)、白介素 6(IL-6)、TNF-α的产生,而 IL-1β、TNF-α作为炎性细胞因子可通过多重效应参与炎症过程。此外,肺炎衣原体感染可引起支气管上皮细胞纤毛运动停滞,这有助于其他病原体的入侵以及COPD的进展。

阿奇霉素是新一代大环内酯类抗生素,它能直接松弛已收缩的气道平滑肌,因而能改善患者的呼吸困难症状。本研究对COPD稳定期Cpn慢性感染的两组患者分别给予阿奇霉素和安慰剂(淀粉片)治疗,治疗组患者治疗后的临床症状、肺功能较治疗前好转,而且代表 Cpn慢性感染的 Cpn-IgA和Cpn-IgG效价下降,与对照组相比治疗组效价变化的例数下降有统计学意义(P＜0.05)。Hs-CRP在Cpn感染中是常用的一种炎性标记物。本研究中65例COPD稳定期患者Hs-CRP水平均超过正常值(3 mg◦L-1),通过阿奇霉素治疗后治疗组较对照组有所下降(P＜0.05),表明阿奇霉素对COPD稳定期患者炎性反应是有益的。

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5 Grayston JT,Campbell LA,Kuo CC,et al.A new respiratory tract pathogen:Chlamydia pneumoniae strain TWAR[J].J Infect Dis,1990,161(1):618-625.

6 Miyashita N,Niki Y,Nak ajima M,et al.Chlamydia pneumoniae infection in patients with diffuse panbronchiolitis and COPD[J].Chest,1998,114(4):969-971.

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9 Cunningham AF,Johnston SL,Julious SA,et al.Chronic Chlamydia pneumoniaeinfection and asthma exacerbations in children[J].Eur Respir J,1998,11(2):345-349.

10 Heinemann M,Susa M,Simnacher U,et al.Growth of Chlamydia pneumoniaeinduces cy tokineproduction and expression of CD14 in a human monocytic cell line[J].Infect Immun,1996,64(11):4872-4875.