抑郁症外周血白细胞基因差异表达研究进展

易正辉 方贻儒 禹顺英

抑郁症外周血白细胞基因差异表达研究进展

易正辉 方贻儒 禹顺英

抑郁症病因及发病机制尚未明确，可能是基因易感性和环境共同作用的结果。由于以往采用连锁分析方法难以确定其主要致病基因及遗传方式，因此近年来有关抑郁症的分子遗传学研究从原先在脱氧核糖核酸(DNA）水平上寻找与其有关的结构缺陷基因，发展到在核糖核酸(RNA）水平上检测与之有关的表达异常基因。目前在抑郁症的外周血细胞的基因表达上存在一些争议，争议的关键是外周血基因表达能否代表脑组织基因表达情况，国内外已有相关文献报道，虽然外周血白细胞表达未必能完全代表脑组织基因表达情况，但二者的基因表达很可能有平行现象，类似于脑组织的白细胞也表达激素、神经递质、生长因子和细胞因子等受体。因此有学者提出，外周淋巴细胞能反映脑组织的代谢情况，外周血淋巴细胞可作为研究精神疾病的神经细胞遗传学“探针”，加之对外周血进行研究不仅取材方便，对患者的身体损害轻微，而且便于重复，能进行动态观察，为抑郁症的病因学及发病机制研究提供了一个方向［1，2］。

1 单胺能神经递质系统相关基因

抑郁症患者有5-羟色胺(5-HT）系统的功能异常。在5-羟色胺系统中，由于5-羟色胺转运体(5-HTT）多分布于中枢神经系统的突触前膜，在5-HT重摄入突触前膜神经元的过程中起重要作用，因此被认为与抑郁症有关。5 -HTT可通过与帕罗西汀［(3）H］特异性结合而在外周淋巴细胞中被检测到。Lima等［3］对29例抑郁症患者及30名正常人进行了淋巴细胞5-HTT基因表达水平的检测，发现抑郁症患者淋巴细胞5-HTT浓度较正常人减少，而且其减少与5-HTT基因mRNA水平下降及表达的细胞数减少有关。然而Iga等［4］用同样的方法在15例抑郁症及15名健康人中进行检测，结果却显示抑郁症患者5HTT基因mRNA水平明显高于对照组，经帕罗西汀治疗8周后下降，因此该研究认为抑郁症患者5-HTT基因表达水平与抑郁症是否处于发病状态及抗抑郁药治疗是否有效有关。

抑郁症患者还可能存在有多巴胺(DA）系统异常，因此DA受体也成为抑郁症研究的一个方向。Rocc等［5］对12例抑郁症患者予以帕罗西汀治疗8周，并选用10名健康人作为对照组，检测研究对象的外周血单核细胞DA D4受体(D4DR）基因mRNA表达情况。与对照组比较，未治疗的抑郁症患者D4DR基因mRNA表达明显减少，治疗后恢复至对照组水平。外周血单核细胞D4DR基因mRNA表达水平可作为抑郁症中枢多巴胺系统功能的一个外周标志。

2 糖皮质激素受体基因

抑郁症发病可能与下丘脑-垂体-肾上腺皮质(HPA）轴功能异常有关。抑郁症患者处于应激时HPA轴功能异常，而糖皮质激素受体(GR）在HPA轴负反馈中发挥重要作用。MatSubara等［6］对抑郁症患者(18例抑郁发作，38例缓解）、双相障碍患者(13例抑郁发作，35例缓解）、31名正常人及17例抑郁症患者一级亲属、15例双相障碍患者一级亲属进行了外周血GR mRNA检测。与正常对照组比较，GR-α mRNA在双相障碍患者及抑郁症患者中无论是发病期还是缓解期均表达下降，在双相障碍患者的一级亲属中也有表达的下降，但GR-β mRNA表达则无差异。GR-α mRNA表达改变与心境障碍有关，与患者疾病素质有关，与是否处于疾病发作期无关。

抗抑郁药也可能会引起GR基因表达的改变。Gebhardt等［7］对抗抑郁药(去甲丙咪嗪，丙咪嗪，马普替林和米氮平）及皮质类固醇激素是否会导致人类U-937单核细胞基因表达改变进行了研究，以了解抗抑郁药和皮质类固醇激素对GR、盐皮质激素受体(MR）和信号相关通路(p105，STAT3，c -jun，c-foS，JNK1，GAPDH，TNF-α基因表达的影响。与对照组相比，丙咪嗪治疗后患者的GR-β表达明显下降，去甲丙咪嗪治疗后c-jun表达下降，皮质类固醇激素治疗后GR-α/β、TNF-α、p105和c-jun基因的表达均下降；与皮质类固醇激素治疗相比，丙咪嗪治疗后JNK1表达明显上升，所有抗抑郁药治疗后GR-α表达显著上升。抗抑郁药能纠正抑郁症内分泌及信号相关因子的异常改变，而GR在此过程中起重要作用。

3 细胞因子相关基因

近几年来，抑郁症发病机制的研究热点逐渐由神经递质和神经内分泌激素转向对细胞因子的关注。TSao等［8］为了解细胞因子及5-HTT基因表达改变是否是抑郁症的外周生物学标志，选择了20例抑郁症及22名正常人作为研究对象，其中8位抑郁症患者予氟西汀治疗3月，检测其外周血白细胞细胞因子和5-HTT基因表达情况。白介素-1，白介素-6，干扰素γ(IFN γ）及肿瘤坏死因子α(TNF α）和5-HTT在抑郁症中表达高于对照组，IFN γ和5-HTT治疗后表达下降，二者之间有相关性。该研究证实了前炎症细胞因子与5-HTT在抑郁症的发病中起重要作用，其表达水平受5-HTT抑制剂的影响。

4 神经可塑性相关基因

神经可塑性与神经营养因子关系密切，越来越多的证据表明神经营养因子表达异常与抑郁症有关。OtSuki等［9］选择了抑郁症和双相障碍患者，对其处于抑郁发作及缓解期时的外周血细胞进行了神经营养因子相关基因mRNAS的表达研究。处于发作期的抑郁症患者神经胶质细胞源性神经营养因子(GDNF）和神经营养因子-3(NT-3）基因表达明显减少，但缓解期恢复正常，双相障碍患者则无论是抑郁发作还是缓解期均无改变，提示GDNF和NT-3表达改变与抑郁症的发病状态有关。

血管内皮生长因子(VEGF）也与神经可塑性有关，参与神经元的存活、神经保护、再生、生长、分化及轴突向外生长，因此该因子异常也被认为是抑郁症的发病机制之一。Iga等［10］对32例抑郁症及相匹配的健康对照进行了VEGF基因的表达研究，发现该基因在未治疗的抑郁症患者外周血中表达明显高于对照组，药物治疗后表达下降，其表达下降程度与抗抑郁药治疗8周的疗效存在相关。

抑郁症患者外周血淋巴细胞神经可塑性基因表达改变还可能与抗抑郁药治疗有关。Kálmán等［11］对老年抑郁症患者予以文拉法辛治疗，治疗前后进行外周血淋巴细胞基因表达芯片检测，发现药物治疗后有57个基因表达明显改变，其中31个上调，26个下调，这些基因主要与突触小泡运输系统、DNA修复、染色质修饰、蛋白修饰、细胞骨架、信号转导以及神经可塑性等有关，该研究从另一个角度说明了抑郁症患者存在外周血淋巴细胞神经可塑性基因表达的改变。抗抑郁治疗通常数周后发挥治疗效果，这种延后反应同样被认为与神经可塑性有关，其可能通过介导结合各自细胞内信号转导通路受体而发挥作用。磷酸化的环腺苷酸效应元件结合蛋白(CREB）是cAMP信号通路的下游靶点，有研究对抑郁症患者抗抑郁药治疗前后外周血淋巴细胞CREB mRNA水平进行检测，未发现经治疗的抑郁症患者与健康对照组之间存在差异，但药物治疗8周后，该基因表达水平显著下降，其下降水平与抗抑郁药的类型及疗效无关［12］。然而Iga等［13］的研究结果却不一致，该研究选择了25例抑郁症患者及25名健康对照作为研究对象，对其中20例患者给予帕罗西汀治疗8周，发现未服药抑郁症患者外周血白细胞CREB mRNA表达水平明显高于对照，帕罗西汀治疗后下降，二者之间存在相关。

5 与应激相关基因

与应激相关基因是指与编码应激相关的激素、神经递质、细胞因子、生长因子、受体、信号转导分子、转录因子、热休克蛋白及代谢酶等的基因。抑郁症是与应激相关的疾病，心理应激能刺激HPA轴、植物神经系统及免疫系统，导致这些系统相互作用，而产生复杂的应激反应。因此抑郁症不仅导致中枢神经系统功能失调，而且还导致神经内分泌系统、自主神经系统及免疫系统功能失调，而循环系统外周白细胞会因这些系统功能的改变而受到影响［14］。为了更好的评估人体应激水平，Ohmori等［15］发明了一种专门检测与应激相关基因表达的芯片，该芯片能检测外周血白细胞1 467个与应激相关基因的表达情况。Ohmori及其同事对32例抑郁症患者及相匹配的健康对照组用该芯片进行了检测。与对照组相比，12个基因在所有抑郁症患者中存在差异表达，这些基因可作为抑郁症的外周生物学标志；另外还有几十个基因在一半抑郁症患者中存在差异表达，研究者将抑郁症患者按有、无这些基因差异表达情况分为两组，发现两组患者在临床症状表现及人口学上并未存在明显差异，而且有些差异表达基因在治疗后出现相反的差异表达，这些基因的差异表达并不同于健康人面对应激时的基因差异表达情况，可根据是否存在这些基因的差异表达，区分抑郁症患者和健康人群。

6 结语

目前认为抑郁症的发病机制主要包括有以下3种假说：传统单胺类神经递质失衡假说、神经可塑性受损假说及应激假说。而近年来应激假说在抑郁症发病中的地位越来越受到重视，按照应激假说，抑郁症是由于脑内应激机制过度驱动所致，在这一理论中最重要的角色就是HPA轴。由于应激假说将抑郁症的发病机制由脑内转向脑外，因此有关抑郁症患者外周血基因差异表达研究更关注该假说，也已取得了一些进展，有一些阳性结果，如有关抑郁症外周血应激芯片的建立等。但相对于脑组织的基因表达及动物模型的研究，有关抑郁症外周血基因差异表达研究还是较少，而且相关的研究样本量也较小，研究结果也缺乏可重复性。究其原因，首先在于外周血基因差异表达受外界因素如饮食、采血时间、身体状况等的影响较大；其次，抑郁症的病因机制非常复杂，其生物学异常涉及体内多个系统，仅从某一方面进行研究往往不能得到对整体现象的圆满解释，也不能完整地阐明其发病机制，因此也不能得到好的阳性结果。因此今后有关抑郁症的外周血基因差异表达研究应该有系统生物学的观念，从整体出发，综合考虑各个系统的变化，或许可以在外周找到抑郁症特征性的生物学标志，为抑郁症的发病、诊断及治疗提供依据。

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2009-03-24）

(本文编辑：武春艳）

国家“十五”科技攻关计划临床医学项目(2004BA720A21-02）；国家高技术研究发展863计划(2006AA02Z430）；上海市“登山行动计划”(064119533）

上海交通大学医学院附属精神卫生中心 200030。通信作者：方贻儒，电子信箱yirufang@yahoo.com.cn