Survivin在卵巢癌中的表达

贾淑梅,丁永清

(1.黑龙江省鸡西矿业总医院医疗集团滴道中心医院,黑龙江鸡西 158159;2.哈尔滨医科大学第五临床医学院,黑龙江大庆 166316)

细胞增殖和凋亡的平衡使机体能够维护正常的形态和功能,研究表明所有的肿瘤都有不同程度的增殖活跃和凋亡减少。Survivin是最新发现的凋亡抑制蛋白(inhibitor of apoptosis protein,IAP)家族的新成员,是具有抑制凋亡和调节细胞分裂双功能的蛋白,是迄今发现最强的凋亡抑制因子。

1 survivin的结构特点与组织分布

人类survivin基因全长 14.7kb,编码含 142个氨基酸、分子量为 16.5kDa的蛋白质。其结构较为独特,仅含一个单独的BIR区,羧基末端无环指结构,代之以α螺旋缠绕区。结构上的 34位苏氨酸(Thr34)是一个能被细胞周期依赖激酶Cdc2磷酸化的保守位点,它的磷酸化是维持其功能的必要条件[1]。

Survivin主要分布于胚胎及分化未成熟的组织中。近来发现,Survivin在睾丸、甲状腺、胎盘,以及成人正常的大肠黏膜、子宫内膜和肾上腺髓质中有部分或全部的低表达。而在多种恶性肿瘤组织中,如卵巢癌、乳腺癌、淋巴瘤、结肠癌、前列腺癌、白血病、黑色素瘤、肺癌、宫颈癌、肾癌及脑部肿瘤等组织中Survivin呈异常的高表达。

2 Survivin的生物学功能及其机制

凋亡抑制蛋白(IAP)是细胞内固有的、在进化上极具保守性的一组蛋白质,具有抑制凋亡的作用[2]。Survivin作为IAP家族中最小的成员,具有抑制细胞凋亡和调控细胞增殖分化的双重功能。

2.1 Survivin抑制细胞凋亡的机制：天冬氨酸特异性的半胱氨酸酶级联式激活并溶解蛋白质是凋亡发生的核心机制。survivin主要通过 3种方式与caspase直接或间接作用抑制细胞凋亡。① survivin可直接与 caspase-9结合,导致caspase-9和衔接蛋白 Apaf-1失活,引起 Apaf-1-caspase-9复合物的分离,caspase-3和下游其他的效应因子不被激活,从而抑制凋亡。② survivin通过封闭辅助性线粒体源性激活因子(SMAC)保护 IAP家族成员以免受到抑制。③survivin可增强IAP家族成员的功能,对抗 SMAC[3]。

此外,在线粒体依赖的细胞凋亡途径中,survivin作为上游调节子,抑制细胞色素 C的释放,减少级联反应的最终效应蛋白caspase-3和caspase-7的生成,稳定毛细血管网的三维结构来抑制凋亡。也有学者指出,survivin可直接抑制效应蛋白caspase-3或 caspase-7的活性发挥其抗凋亡的作用。

在对人肝细胞癌组织的研究中发现,survivin可作用于细胞周期依赖激酶 4(cdk4),survivin的过度表达使 P21从cdk4中释放出来,从而促使细胞增殖[3]。P21是细胞周期依赖激酶抑制剂,与线粒体的 pro-caspase-3作用以抑制由Fas介导的细胞凋亡[4]。

Survivin还可以通过参与调节p 53依赖的凋亡途径抑制细胞凋亡。

2.2 survivin促进细胞增殖的机制：survivin表达具有明显的细胞周期性,特异性作用于 G2/M期。在有丝分裂起始时,survivin通过其羧基端的α螺旋与纺锤体的微管相结合来发挥作用。近来的研究发现,如果没有 survivin参与有丝分裂,细胞虽然能够启动分裂沟和收缩环,但不能完成有丝分裂的全过程[5]。提示survivin过表达可导致细胞加快向 S期转换,抑制 G 1期静止,促进细胞增殖。

3 survivin在卵巢癌中的表达

研究表明,卵巢癌组织中 survivin的表达率为 51%～86%,表达主要位于细胞核,细胞浆中仅有少量弥散表达[6]。张淑兰等[7]检测在卵巢上皮癌及卵巢上皮性交界性肿瘤组织中,survivin基因表达率分别为 83%和 80%,显著高于良性卵巢肿瘤及正常卵巢组织的表达率 20%和 0%(P均 ＜0.05)。survivin基因在晚期卵巢上皮性癌及有淋巴结转移组织中的表达率,高于早期卵巢上皮性癌组织及无淋巴结转移者,但差异无显著性(P＞0.05)。其表达与组织学分级及病理类型无明显相关性(P均＞0.05)。韦淑琴等[8]研究发现,卵巢上皮性癌中 survivin蛋白的表达与临床病理分期有关,Ⅲ ～Ⅳ期与Ⅰ ～Ⅱ的差异有显著性(P＜0.05)。survivin蛋白的表达与卵巢上皮性癌的患者年龄,病理类型,组织学类型方面比较,差异均无显著性(P均 ＞0.05)。Takai N[9]、Sui L等[10]研究发现,survivin的表达与卵巢癌分期,组织学分级呈正相关。

由于研究结果不同,survivin的临床意义不是很明确。但大家都希望通过对survivin的研究,能够对卵巢癌的早期诊断,判断预后等有帮助。

[1]Helbing CC,Veillette C,RiabowolK,etal.A novel candidate tumor suppressor,NG1 is involved in the regulation of apoptosis Cancer Res,1997;57(7)：1255.

[2]Reed JC.The survivin saga goes in vivo[J].JClin Invest,2001;108(7)：965-969.

[3]Ambrosini G,Adida C,A ltier DC.A novelanti-apoptosis gene,survivin,expressed in cancer and lymphoma Nat Med,1997;3(8)：917-923.

[4]Verhagen AM,Ekort PG,Pakusch M,etal.Identification of DIABLO,amammalian protein that promotes apoptosis by binding to and antagonizing IAP proteins[J].Cell,2000;102(1)：43-53.

[5]Ito T,Shiraki K,Sugimoto K,etal.Survivin promotes cell proliferation in human hepatocellular carcinoma[J].Hepatology,2000;31(5)：1080-1085.

[6]Suzuki A,Ito T,Kawano H,etal.Survivin initiates pro-caspase 3/p21 complex formation as a result of interaction with Cdk4 to resist Fas-mediated cell death[J].Oncogene,2000;19(10)：1346-1353.

[7]张淑兰,赵长清,林蓓,等.凋亡抑制基因 survivin在卵巢上皮性癌组织中的表达及其与 bcl-2、bax蛋白表达的关系.中华妇产科杂志,2003;38(4)：203-206.

[8]韦淑琴,隋丽华,郑建华,等.凋亡相关基因 survivin在上皮性卵巢肿瘤中的表达及其与 bcl-2相关性.中国妇科与产科杂志,2003;30(8)：598-599.

[9]Takai N,Miyazaki T,Nishida M,etal.Expression of survivin is associated withmalignant potential in epithelialovarian carcinoma[J].Int JMol Med,2002;10(2)：211-216.

[10]Sui L,Dong Y,OhnoM,etal.Survivin expression and its correlation with cell proliferation and prognosis in epithelial ovarian tumors[J].Int JOncol,2002;21(2)：315-320.