中医药防治内毒素血症的研究进展

胡久略，贺又舜

（1.湖南中医药大学2008级博士研究生班，湖南 长沙 410007；2.南阳理工学院张仲景国医学院，河南 南阳 473004；3.湖南中医药大学，湖南 长沙 410007）

内毒素血症(ETM)是由于血中细菌或病灶内细菌释放出大量内毒素至血液，或输入大量内毒素污染的液体而引起。ETM可引起全身炎症反应综合征(SIRS)、弥散性血管内凝血(DIC)、脓毒性休克及多器官功能衰竭(MODF)的发生而导致死亡[1-2]。拮抗内毒素及阻断或减弱其介导的损伤具有重要临床意义，而传统中医药以其多途径、多环节、多靶点发挥作用的特点,在此方面具有独特的功效，本文拟简要介绍相关领域的研究进展如下。

1 ETM的中医病因病机

ETM与中医学“温病”、“瘟疫”、“热毒”过程中的一些症状相似，各医家对本病的病机曾作过具体的阐述。李筠[3]在临床观察中发现，ETM之病因病机多为血瘀血热所致。蒲晓东[4]认为热毒内盛、瘀血阻滞、气阴两虚是ETM的主要病机。陈云等[5]认为ETM乃因湿热疫毒之邪入侵人体阻遏气机，气滞血瘀，瘀久化热；热毒炽盛，充斥内外，犯及气血，致瘀致热，外窜经络，内伤脏腑，气阴耗伤，表里三焦俱病。张雪等[6]认为肝病ETM相当于中医热毒证范畴，毒瘀互结、滞于肠腑是其基本病机，清热解毒、活血化瘀、通腑泄浊是其治疗大法。杨超等[7]研究发现，腹腔注射内毒素后，大鼠出现符合中医热毒血瘀证证候的舌象和体征，其生物学表现是一个动态过程。首先是波及血液内成分变化和凝血变化的炎症反应，然后表现为引起微循环障碍和血液流变学异常，这说明ETM与中医的温病热毒血瘀证有着非常密切的关系。综合各医家之说可知，ETM由内毒素引发，与中医学的“温毒”、“热毒”相符，即所谓“热由毒生，变由毒起”,温病卫、气、营、血各阶段均不同程度存在ETM，其中医病因病机无外乎热、毒、虚、瘀4个方面。中医药对内毒素导致的机体损伤主要是通过清除体内的内毒素、拮抗中和或抑制内毒素及其诱发的细胞因子或炎性因子、改善微循环和血液流变学及保护脏器细胞的作用而起到防治效果[8]。

2 中药对ETM的治疗

ETM在病机上属于“正虚邪实”，对应的治疗原则则是“扶正”与“祛邪”并举，清热解毒、通里攻下、凉血活血、扶正固本是ETM发展不同阶段的基本治则。

2.1 单味中药及其成分对ETM的防治

单味中药及其成分抗内毒素的研究多集中在清热解毒、活血化瘀、益气类药物。窦永青等[9]通过对黄芩苷降解细菌内毒素的考察，发现浓度大于0.781 mg/L的黄芩苷溶液均有降解内毒素的作用，且黄芩苷溶液降解内毒素的作用具有浓度和时间依赖性。雷玲等[10]发现赤芍抗内毒素的有效成分为赤芍总苷，其抗内毒素作用主要是直接内毒素拮抗作用与抗凝作用的共同结果。黄增峰等[11]通过实验发现人参皂苷能明显提高烫伤脓毒症大鼠外周血中CD19细胞和自然杀伤细胞活性，有效恢复其功能，从而达到纠正创伤脓毒症引起的细胞免疫功能紊乱的作用。

2.2 中药复方及其成分对ETM的防治

“药有个性之专长，方有合群之妙用”，各医家往往更重视中药复方对ETM的防治。

2.2.1 清热解毒法 大量研究表明，清热解毒法对内毒素具有直接拮抗作用。戴锡珍等[12]研究发现黄连解毒汤提取液有明显的减毒作用，电镜下观察到其作用机制是以破坏降解内毒素形态的直接方式减毒，而且还可通过提高网状内皮系统(RES)的吞噬能力，加速内毒素的廓清来发挥作用。常明向等[13]研究发现利胆排毒口服液(含茵陈蒿、栀子、大黄、甘草、芒硝等药)对细菌内毒素的直接破坏、中和为其主要作用方式，而并非是对内毒素活性的暂时性抑制。姚晓瑜等[14]运用胰炎灵颗粒剂(大黄、栀子、败酱草、黄芩、厚朴等)对重症急性胰腺炎ETM模型大鼠体内内毒素、炎症介质和细胞因子进行观察，胰炎灵组和抑肽酶组大鼠的血浆内毒素比手术组均明显降低，存在显著性差异，血清 TNF-a、IL-6、IL-8和细胞黏附因子CD18、CD54与手术组相比较，抑肽酶组、胰炎灵组均显著减少，差异有统计学意义。说明运用清热解毒泻下方可降低体内内毒素、炎性介质和细胞因子水平，可使内毒素血症明显减轻。林慧等[15]发现凉膈散可减少模型动物血浆内毒素含量，降低血浆TNF-a、LPO水平，提高血清SOD活性，减轻脏器组织病理损害。通过实验还发现，各剂量中药凉膈散均能有效抑制LPS损伤小鼠肺组织NF-KB活化，其中低、中剂量凉膈散对NF-KB的活化抑制作用较低，高剂量组抑制作用最为明显，呈一定的量效关系。表明凉膈散保护机体免受LPS损伤的作用机制可能是通过抑制核蛋白NF-KB的活性，从而抑制各种炎症细胞因子的产生。刘红菊等[16]研究热毒宁（金银花、青蒿、栀子）在内毒素性急性肺损伤中对致炎因子的作用，结果模型组血IL-8、TNF-a含量较对照组显著升高，灌洗液PMN(中性粒细胞)成活比例增加，凋亡延迟，呼吸爆发明显增强。可见其对内毒素性急性肺损伤有防治作用。潘彦舒等[17]观察了痰热清注射液（黄芩、熊胆粉、山羊角、金银花、连翘）对内毒素血症炎症反应和发热反应的效应机制，结果发现痰热清能够有效阻抑内毒素血症状态下的炎症反应及下丘脑PGE和cAMP的含量升高，表明此可能是痰热清具抗炎作用和解热效应的生物学基础。

2.2.2 通里攻下法 实验研究证明，大黄及其组成的复方制剂能够排除肠道内产生内毒素的细菌和已经产生的内毒素，减少内毒素的产生和吸收，对ETM有较好的疗效。《伤寒论》中的阳明腑实证,乃因“阳复太过，脏病还腑”，“阳明之为病，胃家实是也”，这就启发人们用通里攻下法治疗内毒素引起的MODS。现代医学研究发现,通里攻下法治疗ETM，其血中TNF-a、IL-1、IL-6，血浆中内毒素及外周血急性期蛋白含量明显下降[18]，故通里攻下法对MODS的防治有一定的临床疗效。通里攻下法首推大承气汤。张继东等[19]采用通里攻下法观察MODS动物模型内毒素变化，发现大承气颗粒能够控制严重创伤所致MODS或SIRS模型动物ETM，指出大承气颗粒所起消除肠源性内毒素作用的途径包括：对肠道常见G-菌的抑杀，对其产生的内毒素的灭活和向肠道外的清除。实验研究证实，大承气颗粒对肠黏膜的完整性具有保护作用，能增强肠屏障功能，有阻止肠道细菌移位的效应。张友祥[20]临床观察通腑逐瘀法(大黄、丹参、穿心莲)对肝硬化患者血浆内毒素及TNF-a的影响，结果表明，通腑逐瘀法在降低肝硬化患者肠源性内毒素及TNF-a方面疗效优于对照组 (微生态制剂培非康胶囊)，提示该法有一定的降低血浆内毒素及TNF-a水平的作用。谢晓华等[21]采用通腑泻热灌肠方治疗腹部外科疾病并发SIRS，结果显示患者血浆内毒素含量及并发症发生率均明显降低，临床治愈率明显升高。可见，通里攻下法能促进肠道功能恢复，保护肠道屏障，遏制肠道细菌和内毒素移位，有效调控ETM患者血中内毒素及炎症因子水平，提高与机体免疫功能相关的细胞因子，发挥免疫调节及遏制全身炎症反应的作用，进一步防治MODS发生。

2.2.3 凉血活血法 严重的ETM可引起血小板聚集、血管内皮细胞通透性增加、血浆外渗而产生播散性血管内凝血。凉血活血类中药具有改善微循环，降低全血黏度、血浆黏度，阻止纤维蛋白原及血小板聚集及血栓的形成的作用，对ETM引起的脓毒性休克、微循环血栓形成、组织低灌注、DIC等病理过程有防治作用。胡岚等[22]研究中药912液(黄芪、当归、川芎、赤芍、丹参、红花)对ETM大鼠肝损伤的作用：治疗组肝细胞损伤较轻，血浆内毒素显著降低，其血浆中抗炎因子IL-10表达显著增高，炎症反应显著减轻。动物实验发现，血必净注射液还可以不同程度地缩短PT、活化部分APTT，降低血浆蛋白原(Fg)水平，从而防止凝血功能异常，有效防止脓毒症的发生发展[23]。曹书华等[24]研究发现神农33号(桃仁、当归、红花等)能减少大鼠肠系膜微循环中白细胞的黏附，抑制红细胞聚集，降低血小板黏附，明显改善微循环，并能下调促炎细胞因子IL-6、TNF-a产生，减轻组织损伤，阻止MODS的发生发展。

2.2.4 扶正固本法 扶正的中药尚通过改善、调节机体免疫功能,减轻内毒素对机体的损伤，抑制氧自由基的产生，保护和改善脏器功能等途径发挥治疗ETM的作用。王进等[25]为了探讨参附注射液对内毒素所致大鼠全身炎症反应综合征(SIRS)的治疗作用及其机制，用静脉注射脂多糖(LPS)建立大鼠SIRS模型，结果发现参附注射液可以显著降低NF-kB活性、TNF-a及IL-6水平，减轻肺脏和肝脏病理损伤。李海燕等[26]为了观察急性肝损伤时肠道微生态学、血内毒素含量变化及四君子汤的保护作用，用小白鼠腹腔注射D-氨基半乳糖(D-GaLN)制备肝损伤模型，结果发现中药四君子汤对肠道微生态失衡有调整作用，能够减少内毒素的产生和吸收，对肝脏具有保护作用。葛迎春等[27]研究发现四逆汤提取物可以提高内毒素血症大鼠血浆中PGI2含量及PGI2/TXA2比值，降低ET、TNF和AgII含量。与四逆汤提取物的药理作用比较，其组方药提取物对这些指标的影响不尽相同。

3 针刺推拿对ETM的治疗

针刺推拿对内毒素所致的发热及损伤也起到了较好的防治作用。石现等[28]观察了电针足三里对内毒素引起的大鼠肝损伤的影响，结果发现电针“足三里”可降低内毒素引起的异常升高的大鼠肝组织TNF-α含量和血浆ALT活性，具有器官保护作用，其机制可能与降低肝组织TNF-α含量有关。董泉声等[29]对比观察轻、重按摩手法对家兔内毒素发热的拮抗作用，运用直推与指压手法按摩涌泉穴，结果表明按摩较重手法的退热作用明显优于轻手法，究其原因初步认为与能否激动和深痛相关的高阈的细纤维(Ⅲ、Ⅳ类)性感受装置有关系。

4 小结

综上所述，中医药以多途径、多环节、多靶点发挥作用和整体疗效的优势，有效地促进内毒素的排出、改善微循环、抑制LPS的瀑布炎症反应、抑制细胞内信号转导通路、抗自由基保护全身脏器，从而对ETM及其引起的休克、多器官功能衰竭等并发症起到良好的防治效果。现代医学对ETM主要通过抑制细菌内毒素的合成与释放、促进内毒素的灭活和排出、中和内毒素等简单的对症治疗措施，对ETM的防治缺乏确切疗效，在感染性疾病增加的今天，深入研究中医防治ETM有其重要的现实意义。

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