中药药物代谢动力学的研究进展

王国佐，葛金文

（湖南中医药大学，湖南 长沙 410007）

随着中药现代化进程的日益推进，运用中药药物代谢动力学的理论研究中药和中药复方作用机制、设计及优选给药方案,促进其新药开发、剂型改良及标准化已经成为研究热点。但因中药及其复方成分复杂,药理作用的多样性,让中药的药动学研究较通常的化学药物更为困难。综观近些年的文献资料，本文试对中药药物代谢动力学的研究进展进行综述。

1 研究进程

我国中药药动学较系统的研究始于陈琼华教授[1]1963年对单味中药大黄的体内过程的研究，其发展经历3个阶段：一阶段(1949～1970年)，主要进行活性成分的体内过程研究,但未应用现代药动学理论,对实验数据作动力学分析；二阶段(1970～1990年)，中药药动学迅速发展,相关论文大幅增加,更多高灵敏的现代分析仪器和测定方法的应用,在有效成分的药动学研究中动力学模型理论广泛开展,如丹参、人参、银杏叶等的药动学研究资料已在文献中有阐述[2-8]。新药审评办法对新药药动学研究要求的提高促进药动学发展；三阶段（1990年至今）,中药药动学作为一门新兴学科正在形成。新理论、新学说如“证治药动学”[9]、“辨证药动学”、“复方散弹理论”等涌现，极大丰富了中药药动学研究[10]。

2 研究方法

当前中药药动学研究方法主要分为两大类：一类是针对有效成分明确、可定量分析方法测定的中药及复方，即血药浓度法；另一类是适用于组方复杂,有效成分不明或缺乏微量定量检测方法的中药及其制剂，主要以生物效应法为研究手段，包括毒理效应法、药理效应法和微生物法的检测方法等。

2.1 血药浓度法

作为经典的药动学研究方法,血药浓度法能够认知药理作用强度的变化规律，能够探讨药物的分布、生物利用度、生物转化和排泄途径等药动学研究的关键问题。具有灵敏度高、专属性强、准确度和精密度高等特点。肖凤霞等[11]采用高效液相法，以药动学软件拟合药－时曲线测定四逆注射剂在大鼠体内的时-量效关系，了解四逆汤制剂在大鼠体内的动力学过程。徐凯建等[12]利用紫外分光光度法以“双黄连”两种主要成分黄革苷，绿原酸为控制指标，测定注射剂与气雾剂的人体血药浓度。求出Auc 0～6 h、Cmax、Tp值和绝对生物利用度。苏涛等[13]研究口服马兜铃酸I在大鼠体内的药物代谢动力学特点，结果表明马兜铃酸I体内的分布具有器官特异性。廖芸等[14]应用的HPLC法测定环孢素A血药浓度方法,发现该法简便、快速、可靠适于临床。刘史佳等[15]用LC-MS法测定给药后大鼠血浆中柴胡皂苷a药物浓度,利用DAS软件拟合并计算其药代动力学参数。大鼠单剂量静注柴胡皂苷a 5 mg/kg后,血药浓度-时间曲线呈二室模型，发现该方法操作简便、快速、灵敏、专属性强,可用于柴胡皂苷a的体内大批量样品定量分析及药代动力学研究。

2.2 生物效应法

生物效应法是以药效为指标进行药动学研究，求取药动学参数的理论和方法[16]。潘嘉等[17]以甩尾法(温浴法)镇痛效应为指标,鼻腔给予川芎挥发油后测定其表观药动学参数，发现川芎挥发油鼻腔给药的达峰时间较快,吸收迅速,起效时间短。魏敏等[18]用药物累积法测定丁公藤注射液的表观动力学参数，结果丁公藤注射液在小鼠体内符合一房室开放式模型，为临床提供参考依据。张世玲等[19]因血栓通是猪十二指肠肠黏膜提取的一种类肝素,结构不清,测定血药浓度计算半衰期较困难，运用效量半衰期方法测定血栓通药动学参数。丁龙其等[20]利用微生物法测定家兔中庆大霉素药代动力学，实验根据药动力学原理制订给药方案及监护，得出结论本法测定简便，精确度高。吴正平[21]研究一枝黄花皂普对小鼠腹腔注射的急性毒性，测定半数致死量（LD50）。得出结论一枝黄花皂苷预期临床应用安全性良好，但较大剂量可显示一定的毒性作用。

3 中药药动学研究存在的问题

血药浓度法因药物在体内发生了生物转化，在血浆或血清中药物的浓度低，干扰因素多，测定结果的差异大。使用该法时采血时间的确定对于血药浓度有着明显关系，因此药物的血药浓度监测结果的意义应坚持个体化原则，更利于指导临床用药。唐蕾等[22]分析该院开展抗癫痫药物血药浓度监测以来的病例资料，发现影响血药浓度测定结果的因素是多方面的，病例之间个体化差异较大，提出对血药浓度监测结果的意义应坚持个体化原则，提高对临床用药的指导。

生物效应法重现性、可比性较差，无法阐明脏器分布、代谢途径等关键问题。谭春梅等[23]采用高效液相色谱-蒸发光散射法测定黑归脾丸中黄芪甲苷含量，采用薄层扫描法测定黄芪甲苷含量时存在重现性差的缺点，而采用高效液相色谱-紫外法测定时，黄芪甲苷属于末端吸收，要求黄芪甲苷的质量浓度较高，干扰较大，重现性也较差，无法阐明脏器分布、代谢途径等问题。

评价中药复方制剂的药动学时，用某一成分的代谢情况代表整个复方。因中药复方制剂中不同成分的药动学特征有差异，复方制剂中某一成分的代谢情况无法反映整个制剂的水平，只是对某一成分或某一药效进行研究是不够的。即使是结构极为相似的两种成分之间，也可能存在药动学的差异。贺福元等[24]对大鼠血浆中补阳还五汤中黄芪甲苷的含量进行了测定，并进行了药动学研究，发现补阳还五汤总方及总苷中的黄芪甲苷大鼠体内药动学参数不尽相同，可能是由于总方的成分组合与总苷部位的成分组合不同，各有效成分相互作用而产生不同结果。

运用药动学方法阐明某种中药及其复方的疗效时未采取多种方法结合不能充分说明其疗效。在研究某种中药及其复方制剂时需结合多种方法，采用单一某种研究方法不能充分说明其疗效，很多药动学研究方法之间存在相关性。赵祎镭等[25]制备人参四逆注射剂，采用药物累积法,以小鼠急性死亡率为指标，测定药物动力学参数。以甘草酸为指标性成分,采用血药浓度法考察复方制剂中甘草酸在大鼠体内的药动学行为。通过药物累积法研究人参四逆注射剂观察小鼠体内药物动力学过程,与大鼠体内血药浓度法测定结果进行比较。发现血药浓度法与药物累积法测定结果具有一定相关性,相互补充更能说明复方制剂配伍后的整体疗效。

缺乏有效地中药成分体内微量定量定性分析方法，无法较好阐明中药及其复方的作用物质基础。中药成分复杂，单味药也可称为“小复方”，所以无论是复方还是单方，其药效都是多种化学成分相互作用所产生的综合效果。而且绝大多数有效成分不明确或干扰因素太多甚者有的成分含量低,其血、尿和其他组织中的浓度更低,缺乏体内微量定量分析方法，导致无法很好认识中药复方作用的物质基础。夏云等[26]发现生脉散全方的化学成分在煎煮后，产生了新成分5-羟甲基-2-糖醛，进一步分析配伍作用发现是麦冬与五味子共煎过程中生成的，并与量的配伍有关系；且生脉散全方及人参与麦冬、麦冬与五味子配伍中人参皂苷的含量也发生了变化。

4 展望

加强中医整体观思想，完整、全面地建立中药药动学-药效学模型。找出血药浓度、药理效应和时间三者的关系,有利于弄清中药方剂体内动态变化规律,逐步形成宏观与微观辩证统一的完善的中药药动学体系。

创立新理论或方法学以适应新发展的需要。单味中药尤其是中药复方仍有很多问题亟待解决：如何利用现代科学技术如指纹图谱技术、生物技术等进行药动学研究，如何从分子水平、细胞水平上进行中药药动学研究等。当前中药药动学研究之所以未获得重大突破，重要原因是缺乏创新性理论和方法学。因此中药药动学研究亟需新的理论和方法作为指导,才能取得突破性发展。

与物质基础研究相结合开展中药及其复方药动学研究。在中药及其复方的研究中认清的物质基础对于了解药物疗效十分关键。中药体内成分研究又是阐明中药药效物质基础的基本方法。因此可结合中药化学指纹图谱和中药生物指纹图谱，考察中药胃肠动力学、血清药化学等有效组分动态变化的主要过程，实现中药药效物质基础的现代化学、药理学和分子生物学等多学科方法的表达说明。

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