胰岛素治疗脓毒症的研究进展

杨登文 龙胜勇

678000 保山市人民医院外二科 (杨登文) 650101 昆明医学院第二附属医院烧伤科 (龙胜勇)

脓毒症往往来势凶猛，进展迅速死亡率高，一直是国内外危重病医学界研究的热点和难点。脓毒症的发病机制极为复杂。目前病因治疗、液体复述、血管活性药物治疗、抗生素的使用及抗凝治疗等仍是目前国内外防治脓毒症主要治疗措施，但上述措施尚无理想的能够减轻脓毒症炎症反应并改善其预后。胰岛素是人体不可缺少的内分泌激素，在维持机体平衡方面扮演着重要作用。近年的研究表明，胰岛素作为一种激素，除了调节机体代谢之外，还能减轻各种原因引起的炎症反应，维护脏器血管内皮细胞完整性，促进细胞增殖，抑制细胞调亡，保护脏器组织，近年脓毒症治疗研究的热点。本文就胰岛素及脓毒症之间可能机制方面的进展作一综述。

1 胰岛素治疗脓毒症作用的机制研究

1.1 抗炎作用 目前认为炎症介质在脓毒血症的形成和发展过程中起着十分重要的作用，其中TNF-α其关键作用。为探讨胰岛素调节炎性反应的潜在机制，Krogh-Madsen等[1]在志愿者身上通过将血浆葡萄糖和胰岛素控制在一定浓度，观察内毒素对循环中的炎性细胞因子、非酯化脂肪酸、白细胞的影响。结果表明，血清胰岛素水平的增加可引起后期抗炎性细胞因子浓度持久升高，同时非酯化脂肪酸水平降低。Jeschke等[2]在脓毒症大鼠模型上进行胰岛素干预治疗，观察到胰岛素组和对照组的血糖、电解质无明显差异；前组肝脏和血清中IL-1、TNF-α蛋白和mRNA水平明显低于后组，而IL-2、IL-4、IL-10则明显高于后组。他们认为，胰岛素对炎性反应的调节，并非完全依赖其对体内代谢的影响来实现，有可能是通过某种直接途径，甚至作为一种信号分子直接介导抗炎。此外，他们对大鼠肝脏进行的研究表明，应用胰岛素后，由肝脏合成的白蛋白增多，而急性期反应蛋白明显减少，血清中天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶水平降低，肝细胞凋亡蛋白酶也明显降低，证实胰岛素调控炎性反应对脏器具有保护作用[3]。由此认为，胰岛素通过调节促炎／抗炎性细胞因子水平来控制炎性反应，达到稳定内环境、保护机体胃黏膜组织的目的。

1.2 胰岛素对巨噬细胞的作用

目前认为，严重烧伤后巨噬细胞合成及分泌的促炎／抗炎性细胞因子(分别以TNF-α、IL-10为代表)失衡可能在失控性炎性反应的发生中扮演重要角色，是进一步导致脓毒症和多器官功能衰竭(MOF)的重要诱因[4]。因此，探讨胰岛素对巨噬细胞产生的作用可进一步明确其抗炎机制。然而人们在胰岛素对巨噬细胞分泌炎性细胞因子的研究中得出了不同的结果。有学者对肥胖患者进行胰岛素干预治疗，可有效降低细胞核内核因子κB(NF-κB)的含量及活性，提示胰岛素具有潜在的抑制炎性细胞因子分泌的作用[5]。潘晓明等[6]通过佛波酯诱导THP-1细胞株转成巨噬细胞后，加入胰岛素进行干预。结果显示，TNF-α的蛋白表达水平明显升高，且呈剂量依赖性，与前述研究结果相反。这种结果的出现是否与单核巨噬细胞处于不同活化状态有关，还需深入研究。

20世纪80年代，人们已经知道巨噬细胞表面存在着胰岛素受体(IR)。随着分子生物学技术的迅猛发展，人们认为胰岛素对巨噬细胞分泌炎性介质的功能具有重要的调节作用[7]。目前认为，当胰岛素与巨噬细胞表面IR结合后，激活了多种细胞信号转导途径，包括磷脂酰肌醇3-激酶(PI-3K)-Akt(又称蛋白激酶B)通路[8],其中PI-3K是一种脂质激酶，Akt为其下游的信号分子。该通路活化后可产生多种生物学效应，包括葡萄糖转运、蛋白质合成等；同时其活化可激活／抑制NF-KB通路．这主要由其上游激活信号来源决定，而后者对于严重创伤后炎性细胞因子的分泌具有重要的调节作用[9]。目前研究认为PI-3K-Akt通路对炎性反应可能存在两方面作用：(1)部分疾病伴发的慢性炎性反应，主要由PI-3K-Akt-NF-κB通路介导，此时NF-κB处于持续低水平活化状态。(2)在单核巨噬细胞中，Toll样受体(TLR)与其配体(内毒素、炎性介质、抗原等)结合时，会激活NF-ΚB通路，引起NF-ΚB向核内转移，启动炎性细胞因子等相关基因表达，此时NF-ΚB处于高水平活化状态；而应用PI-3K抑制剂Wortmannin或用RNA干扰技术阻断PI-3K催化亚基表达后，TLR介导的NF-ΚB转位效应增强，同时其靶基因表达增高，证实该通路在这个过程中起负性调控作用[10]。从而提示，当内毒素、TNF-α等刺激单核巨噬细胞时，PI-3K—Akt通路的激活有望抑制NF—ΚB转位效应，降低单核巨噬细胞的进一步活化，减少炎性细胞因子的分泌[11]。而胰岛素作为PI-3K-Akt通路强有力的激活信号分子，其对严重烧伤后炎性细胞因子分泌的调控作用是否通过该通路实现，尚需进一步研究证实。

1.3 保护组织血管内皮细胞 血管内皮细胞作为机体的一部分，不仅是炎性反应中被动的靶细胞，也是细胞因子的产生者，其结构与功能损伤或失常是严重创、烧伤早期脏器损伤和休克发生的病理基础，有效地保护血管内皮细胞的完整性，可改善微循环并减轻组织、细胞缺氧状态，避免MODS和脓毒症的发生并降低病死率。张万福等[12]研究发现严重烧伤后早期胰岛素干预内皮细胞损伤明显减轻，内皮细胞层连续无中断，结构清楚，细胞间隙基本正常，细胞中有大量吞饮小泡出现，从而使内皮-粒细胞之间相互作用减轻，粒细胞附壁、粘着、渗出减少，保护脏器血管内皮细胞。胰岛素通过上述作用机理保护组织血管内皮细胞，从而保护脏器组织。

1.4 降低高血糖 脓毒症患者易于出现高能量消耗、高分解代谢等代谢紊乱。高血糖潜在的直接危害作用包括：①降低了白细胞趋化、黏附与吞噬功能，损害天然免疫系统对感染源的抵御功能，延迟创伤修复，使感染几率增加。②缺血缺氧使无氧酵解活跃，脑组织乳酸堆积影响肝细胞线粒体功能，也增加了心肌损伤。③加剧炎症反应和内皮损伤：炎症反应体现了机体防御机制，但过度炎症反应将导致组织损伤。④广泛微血管与内皮受损：虽然这一损害需要相当的作用时间来体现，但现在认识到，即使急性期血糖升高所介导的内皮炎症反应也会对微血管环境造成不良影响。是增加脓毒症病死率原因之一。

胰岛素降低高血糖对于脓毒症的保护性机制：一是可能与调控初期炎症反应有关，伴有高血糖的脓毒症患者体内中性粒细胞吞噬作用受损，而纠正高血糖可改善其吞噬细菌功能；二是涉及到胰岛素的抗凋亡作用[13]，胰岛素可经活化PI3K-Akt通路防止多种凋亡诱导性因素所致的细胞凋亡。Hansen等[14]报道用胰岛素严格控制血糖能显著降低血C-反应蛋白(CRP)浓度, 虞文魁等[15]证实,用胰岛素严格控制血糖可使外周血单核细胞表面HLA-DR的表达较常规治疗组明显改善，同时血中CRP也出现明显下降。用胰岛素严格控制血糖可使感染患者体温异常持续的时间、发热时间以及呼吸机的辅助呼吸时间均显著缩短，加快感染患者的恢复,所以对于脓毒症患者用胰岛素严格控制血糖是必要的。姚咏明等[16]的研究证实,胰岛素强化治疗可以纠正脓毒症急性期与后续治疗期间的高血糖,阻止由此造成的并发症与预后不良。胰岛素作为体内重要代谢调控与免疫调节物质，在抗脂肪分解、促蛋白合成代谢的同时，给予外源性胰岛素能影响感染与创伤后机体炎症反应水平和免疫状态，对脓毒症的治疗具有潜在价值。

2 结语

脓毒症往往来势凶猛，进展迅速死亡率高，发病率呈逐年上升趋势，一直是国内外危重病医学界研究的热点、重点和重大疑难问题。脓毒症的发病机制极为复杂。虽然人们对其进行了广泛而深入的研究，然而,到目前为止,只有低剂量糖皮质类固醇激素和活化蛋白C应用于临床并取得了一定的疗效,对胰岛素在脓毒血症中作用的研究所取得的进展将为脓毒症提供一种新的治疗方法和思路。

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