恶性肿瘤并静脉血栓形成的诊治分析

雷朝晖 刘建伟 李伟涛

1 资料与方法

1.1 一般资料 共计62例，男28例，女32例，年龄52～78岁，肿瘤为胰腺癌16例，胃肠道肿瘤16例(胃癌8例，肝癌2例，结肠癌6例)，肺癌12例，卵巢癌8例，肾癌2例，恶性淋巴瘤6例，未能明确来源的腹腔肿瘤10例。

1.2 血栓部位 单纯下肢血栓42例，上肢血栓6例，内脏血栓8例，多部位较严重血栓6例。

1.3 诊断方法 包括CT、消化道内镜、肿瘤标志物的检查，手术探查。

以抗凝治疗为主，静滴低分子肝素，然后口服抗凝药物，或予与足够剂量的肝素抗凝,使APTT维持正常值的1.5～2.5倍。

1.4 结果 此组首发表现为血栓的病例，同期发现恶性肿瘤的10例，一月内发现的8例，其中行根治性手术12例，均为胃肠道肿瘤，随访3～5a无瘤生存4例，全组确诊后1a内死亡22例。(部分失访)

2 讨论

2.1 历史回顾 1865年,Trousseau等观察到肿瘤病人血液高凝状态，有发生血栓形成的倾向，血栓形成和恶性肿瘤之关系间存在较密切的关系。以往对此认识不深，此类病例容易出现误诊及漏诊，我院有一定的经验及教训，现结合文献对我院病例分析。

1872年A rm and T rousseau提出没有炎症反应的肿瘤患者有自发凝血的倾向[1]。血栓栓塞症是恶性肿瘤的第二位死因[2]。血栓栓塞性疾病包括∶游走性栓塞性浅静脉炎、下肢深静脉血栓形成(DVT)、肺血栓栓塞症(PTE)、伴动脉栓塞的无菌性血栓性心内膜炎、肝静脉栓塞(布加氏综合征)、门静脉栓塞、慢性弥漫性血管内凝血、四肢和中枢性微血管动脉栓塞,其中以DVT和PTE较为常见[3]。恶性肿瘤中以产生粘液的胰腺癌(尤其是胰体和胰尾部)伴发血栓塞症的几率最高,其次是胃肠道肿瘤、肺癌和卵巢癌[4]。本组亦以胰腺癌为多，且实体器官肿瘤多为晚期无手术适应症。

恶性肿瘤患者发生静脉血栓栓塞的危险性明显高于非肿瘤患者。目前统计显示, 恶性肿瘤患者中血栓的发生率为10%～30%, 而且可能是栓子脱落导致肺栓塞。国外学者报道, 在新发的静脉血栓患者中, 癌症患者所占的比例几乎达到15%～20%。和一般人群相比, 活动性恶性肿瘤发生静脉血栓的危险将提高 4～6倍[5]。许多因素影响血栓的发生,包括原发肿瘤的位置、发生时间、稳定性和治疗干预措施等。

2.2 癌性血栓的发生机制 血栓的形成机制可以概括为∶一方面是肿瘤生长的直接结果；另外一方面是由于血液淤滞、血管壁损伤以及肿瘤治疗等方面的因素。

(1)高凝状态 肿瘤细胞能通过组织因子或其它促凝因子的作用直接激活凝血酶原。

(2)血小板异常 肿瘤细胞可通过直接接触或间接介导而触发血小板的粘附、聚集和释放反应, 从而形成血小板栓子, 促进内源性凝血过程。

(3)血管壁损伤 正常的血管内皮细胞具有抗栓特性, 当内皮细胞损伤时, 其抗凝作用降低。动物实验已证实, 瘤细胞可直接损伤血管壁。

(4)血液淤滞 肿瘤患者由于全身衰竭或长期卧床, 实体瘤对血管的压迫及骨髓增生等均可导致血液粘滞度增高, 从而造成血液淤滞。

(5)抗凝系统异常 肿瘤患者在凝血亢进的同时, 还存在抗凝活性的降低, 表现为抗凝血酶、蛋白C、蛋白S、TM水平的下降。

3 临床表现

血栓症的症状随栓塞的部位不同而不同。在临床上,患者多同时表现有恶性肿瘤本身的症状。

(1)肢体血栓 肢体疼痛主要表现为运动性疼痛、静息性疼痛、温差性疼痛、体位性疼痛和特发性疼痛。肢体肿胀∶见于静脉性栓塞,为凹陷性不对称性肿胀,可发展为静脉曲张。皮肤温度变化∶患肢皮肤温度下降,程度与血管供血好坏有关。

(2)内脏血栓 ①肺栓塞∶肿瘤最常见的血栓性并发症表现为突然出现的胸闷、憋气、呼吸困难、晕厥和粉红色泡沫痰。②肝、脾、肠系膜静脉栓塞肝静脉血栓(Budd-Ch iari synd rom e)∶以迅速发展的腹水和肝肿大为特征。常见于骨髓增生性疾病和肝细胞癌的患者。③脾栓塞表现为恶心、呕吐、脾区疼痛、发热,亦可有腹膜炎、胸腔积液和腹水。④肠系膜静脉栓塞多有腹部不适、食欲不振等前驱症状,表现为剧烈腹痛伴消化道出血及全身症状,查体腹膜刺激征阳性,辅助检查有肠梗阻、肠坏死表现。⑤上腔静脉综合征∶表现为相应静脉引流区淤血水肿,严重者发生坏死。

4 静脉血栓形成患者发生肿瘤的诊断

虽然已有许多研究揭示了特发性静脉血栓形成与肿瘤之间的重要联系,但对临床诊断的意义尚需进一步明确。对于特发性静脉血栓形成患者可通过包括CT、消化道内镜、肿瘤标志物的检查来明确是否有肿瘤的存在,而对这些诊断出的肿瘤进行治疗的可能性和治疗后的能否改善生存预期与生存质量的情况尚不清楚。同时,对特发性静脉血栓患者进行肿瘤的普查也带来其他的问题,如进行各种检查带来的高昂的医疗费用,某些有创伤性的检查带来的并发症等。因此,是否对特发性静脉血栓患者进行进一步的肿瘤普查的必要性还需通过更多的临床研究来明确。

典型病例为我院收治的1例由外院转入的病人,男，65岁,因肾结石行经皮右肾穿刺取石,术程顺利。术后8h发现右下肢肿胀及活动收限，行双下肢彩色多普勒检查见右下肢静脉血栓，即予抗凝、溶栓等治疗无显效，病人及家属认为医疗不当，转本院继续治疗。转入诊断为左肾穿刺取石术后，(医源性)血管外伤，下腔静脉血栓，右下肢静脉血栓。本院进一步行静脉造影，CT等检查，见下腔静脉外致密影，来源不明，肿瘤可能性较大，且手术根治机会极小，但病人及家属并不认同，认为医疗不当且与外院发生纠纷，考虑此情况，与病人及家属充分沟通后予剖腹探查，取病理证实为肾癌，手术不能切除，继续抗凝抗血栓治疗，家属遂无与外院发生进一步纠纷。故在现阶段的医疗环境里，此类病人通常预后欠佳，容易出现纠纷，本病例出现在有可能相关的医疗操作之后，充分取证，甚至做根治机会极小的手术以明确病因很有必要。

5 治疗

5.1 药物选择及用量 肿瘤患者静脉血栓栓塞性疾病的治疗原则与非肿瘤者相似。但肿瘤患者的治疗更为困难,其抗凝治疗后VTE复发和抗凝药物诱导出血的发生率均高于非肿瘤者。

以抗凝治疗为主。当肿瘤患者出现静脉血栓形成时,立即予与足够剂量的肝素抗凝,使APTT维持于正常值的1.5～2.5倍。也可静滴低分子肝素,然后口服抗凝药物。一般认为,肿瘤患者接受口服抗凝治疗时,发生出血的并发症的危险性相对较高。但Bona等[6]研究发现,长期抗凝治疗的肿瘤与非肿瘤患者的出血发生率差异无显著性，在没有其他抗凝药物禁忌证时,无需因担心出血而减小肿瘤患者抗凝药物的剂量。目前,皮下应用低分子肝素成为急性血栓症的一线起始治疗方法[7]。这一疗法旨为避免静脉灌注和实验室监测,因此可以提高恶性肿瘤患者的生活质量。另外,低分子肝素可以缩短住院时间减少治疗费用。

5.2 治疗周期 临床研究发现,活动性的肿瘤在停止抗凝治疗后,发生深静脉血栓的肿瘤患者其再发静脉血栓的危险性是非肿瘤患者的两倍[8]。因此认为,只要肿瘤处于活动状态,口服抗凝药物就应长期应用。通常认为应用华法令抗凝应维持PTINR在2.0～3.0。许多文献都报道使用治疗剂量的口服抗凝药物过程中,肿瘤患者仍有较高的血栓再发率,但确切的发生率尚不清楚。Prandoni等[7]对823位深静脉血栓患者给予至少3个月的抗凝治疗后发现,肿瘤患者的静脉血栓的再发率为14.3%,而非肿瘤患者仅为3.8%。一项多中心的调查中也发现,在进行肝素和低分子肝素抗凝治疗的静脉血栓形成的肿瘤患者中,随访3个月的静脉血栓的再发率为8.6%,非肿瘤患者的静脉血栓再发率为4.1%。

5.3 抗凝治疗对肿瘤的作用 低分子肝素和丙酮苄羟香豆素还可以抑制肿瘤生长和转移,延长肿瘤患者的生存时间。这主要是通过抑制肿瘤血管新生实现的。其可能的机制包括(1)抑制纤蛋白的形成；(2)降低组织因子水平；(3)肝素可与血管源性生长因子,例如成纤维细胞生长因子和血管内皮细胞生长因子结合,使之活性降低；(4)可能还有其他更重要的调节机制,例如增加组织因子途径抑制物的释放和对多种基质降解酶的抑制[9]。但是肝素对不合并血栓的肿瘤患者的直接抗肿瘤效应仍待进一步确定[10]。抗血栓治疗的最佳持续时间仍有待确定。

5.4 腔静脉滤器的应用 腔静脉滤器(vena cava filters,VCF)能预防DVT患者发生致命性肺栓塞,其治疗适应证包括∶有活动性出血者、或明显出血危险者(肿瘤侵犯大血管或中枢神经系统转移者)；先前抗凝治疗失败者。Decousus等[16]研究中,肿瘤伴DVT者随机接受抗凝联合下腔静脉滤器治疗或单独抗凝治疗。VCF组和单独抗凝组在第12d的PE发生率分别为1%和4.8%,2aDVT复发率分别为20.8%和11.6%,但结果也显示,两组第12d和2a的死亡率无明显差别。研究表明VCF能预防早期PE发生,但由于DVT复发率升高,未能显示生存期的获益。

我院曾收治1例肿瘤合并下腔静脉压迫病例，下腔静脉腔内狭窄75%，予腔静脉滤器及支架置入，腔静脉滤器置入成功但支架置入后不能张开，造成阻塞加重，但考虑肿瘤晚期无进一步处理。是否使用腔静脉滤器应视病人预期生存时间及个体特殊情况，应较无肿瘤的病人更为谨慎。

血栓是癌症患者常见的并发症, 血栓使癌症患者的治疗复杂化, 且预示预后不良。而且, 急性血栓的高发生率、标准抗凝治疗的有限性以及治疗的高失败率使得血栓成为关系到癌症患者生活质量的一个重要因素。尽管如此, 癌性血栓的发生率和其对癌症患者的影响被忽视了, 因此, 虽然有关癌性血栓的问题取得一定进展, 但仍需引起高度重视和进一步研究。

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