氧化应激与单纯性肥胖及2型糖尿病的关系

赵 彦 孙桂香

正常情况下，机体氧化和抗氧化防御体系处于动态平衡。单纯性肥胖及糖尿病患者长期处于慢性高血糖和高血脂状态，其细胞内尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NADPH）氧化途径被激活，活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）增加，引起细胞正常生物活性下降，能量代谢、细胞信号转导及其他功能紊乱。氧化应激可以诱发胰岛素抵抗（IR）和β细胞功能损伤[1]，还可以引起糖尿病的某些并发症[2-3]，笔者将氧化应激与单纯性肥胖及2型糖尿病发病机制中的关系做一综述。

1 氧化应激

机体摄入的氧90%在线粒体内进行氧化磷酸化，线粒体基质在氧化磷酸化过程中产生了大量的氧自由基，因此，有1%～2%的氧从线粒体呼吸链逸出形成ROS。ROS在体内主要以超氧阴离子、过氧化氢及羟自由基等形式存在。机体活性氧产生过多或（和）机体抗氧化能力下降致活性氧清除不足，导致ROS在体内增多并引起细胞氧化损伤的病理过程，称为氧化应激。氧化应激主要通过损伤的DNA碱基、蛋白质氧化产物及脂质过氧化产物等参与许多慢性进行性疾病的发生和发展，肥胖患者常伴随氧化应激的增加[4]。

2 氧化应激与单纯性肥胖

肥胖是长期能量摄入超过能量消耗导致体内过多的能量以脂肪形式聚集达到损害健康程度的状态[5]。儿童单纯性肥胖是由某些生活行为因素所造成的肥胖,先天性遗传病、代谢性疾病及神经和内分泌疾病所引起的继发性病理性肥胖除外[6]。肥胖是糖尿病和心血管疾病的主要危险因素，脂肪组织分泌的多肽如脂联素、瘦素、抵抗素及肿瘤坏死因子等，参与了诸如IR、糖尿病及高血压等的发生和发展[7-8]。肥胖诱导分子氧产生自由基涉及多种机制[9]，如肾素血管紧张素系统上调导致超氧阴离子产生增加，同时促进巨噬细胞摄取低密度脂蛋白（LDL），增强脂蛋白氧化；体内抗氧化防御机制减弱，如超氧化物歧化酶（SOD）降低，包括红细胞谷胱甘肽和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）减少等[10]。肥胖患者体内氧化应激水平明显升高[11]，并发生与肥胖相关的血管并发症。

丙二醛（MDA）是脂质过氧化反应中的小分子产物，其含量可间接反映自由基产生情况和机体组织细胞的脂质过氧化程度。维生素E作为抗氧化剂可抑制脂质过氧化反应，保护机体免受自由基损伤。与正常儿童相比，肥胖儿童血浆的MDA水平明显升高，维生素E水平明显降低。控制饮食6个月后，肥胖儿童的体质量指数（BMI）和腰臀比（WHR）下降，MDA含量明显减少，表明氧化应激减轻；在恢复自由饮食6个月后，肥胖儿童BMI和WHR上升，MDA含量明显增加[12]，证实了氧化应激与肥胖的关系。

3 氧化应激与2型糖尿病

2型糖尿病的根本原因是胰岛素分泌能力下降和IR[13]。当ROS产生与内源性抗氧化防御系统对ROS的消除能力失去平衡时，ROS过度蓄积导致细胞损伤。2型糖尿病时高血糖可诱导氧化应激，后者又参与外周组织IR的发生发展[14]。故IR与高氧化应激状态互为因果。

3.1 氧化应激引起β细胞功能缺陷 如果ROS诱发的IR未能得到有效控制，胰岛β细胞SOD、过氧化氢酶（CAT）、GSH-Px的含量及活性相对较低，对ROS介导的损害非常敏感，ROS可直接损伤胰岛β细胞，还可通过影响胰岛素合成和分泌的信号转导通路间接导致β细胞损伤凋亡。这些通路包括激活 c-Jun氨基末端激酶/应激激活蛋白激酶（JNK/SAKP）途径、氨基己糖途径、核因子κB及p38丝裂原活化蛋白激酶途径等。

高糖可使线粒体ROS增多，ROS则可诱导DNA链断裂，激活聚ADP-核糖基聚合酶。聚ADP-核糖基聚合酶将ADP-核糖基聚合体聚集到磷酸甘油醛脱氢酶[15]，使其活性下降，从而激活多元醇、晚期糖基化终末产物、蛋白激酶C及氨基己糖途径。激活的氨基己糖途径产生的氨基葡萄糖可增加过氧化氢（H2O2）水平，糖基化作用可升高β细胞内N-乙酰氨基葡萄糖（O－GlcNAc）水平。O-GlcNAc在其转移酶作用下可以连接到细胞蛋白质的丝氨酸/苏氨酸残基上，形成不同类型的糖胺化蛋白，从而促进细胞的凋亡。

胰岛素表达受2个关键蛋白的调控，一个是胰腺十二指肠同源 1（PDX－1），一个是 RIPE-3PI激活子 MafA 蛋白，它们能与胰岛素mRNA的启动子结合，调控胰岛素基因表达。氧化应激下调了胰岛PDX-l、MafA蛋白的表达，上调了抑制胰岛素启动子活性的转录因子CCAAT增强子结合蛋白β（C/EBPβ)水平，从而抑制胰岛素基因表达，降低胰岛素水平[16]。

3．2 氧化应激导致IR 近年来，越来越多的证据证实氧化应激参与了IR的形成。有学者认为，IR是机体在细胞水平对ROS产生过多的一种生理性防御机制[17]。胰岛素信号传递受阻或减弱是导致IR的主要原因。胰岛素与靶细胞膜表面胰岛素受体结合后，活化受体酪氨酸蛋白激酶，进而磷酸化激活胰岛素受体底物（IRS），后者再激活磷脂酰肌醇－3激酶（PI－3K），引起一系列蛋白质磷酸化级联反应，最终启动葡萄糖摄取和细胞相关功能基因表达。这一转导过程中某些关键分子活性或数量的变化是影响胰岛素敏感性的重要机制。ROS类似于第二信使的信号分子，其激活许多氧化还原敏感性的信号通路，这些通路被激活后，使氧化还原敏感性丝氨酸/苏氨酸激酶信号级联活化，抑制胰岛素刺激的酪氨酸磷酸化，从而导致胰岛素受体或IRS蛋白的丝氨酸或苏氨酸位点的不连续磷酸化增加，导致胰岛素信号传导通路下游信号分子如PI-3K等活性降低，通过降低胰岛素的生物效应而导致IR[18]。此外，丝氨酸磷酸化的IRS易被蛋白酶降解，导致胰岛素作用通路信号传导受阻、糖利用下降，引起IR[17]。

IRS-1基因敲除小鼠只有轻微IR，解剖发现该小鼠胰岛增大但功能接近正常；IRS-2基因敲除小鼠IR严重，葡萄糖利用障碍，胰岛β细胞分泌功能衰竭，最终死于糖尿病,解剖证明其胰岛严重缩小。研究者认为受体后缺陷机制导致胰岛β细胞功能衰竭是2型糖尿病致病的核心理论[19]。

抗氧化剂尤其是莲子凝集素(LA)能提高糖尿病模型动物胰岛素敏感性[20]。维生素C、LA、维生素E及胡光甘肽（GSH）等抗氧化剂均可提高机体对胰岛素的敏感性，说明氧化应激与胰岛素敏感性相关。

综上所述，肥胖患者氧化应激水平升高，氧化应激信号通路被激活、氧化应激信号分子ROS过度蓄积，会导致IR和胰岛β细胞损伤，并在糖尿病及其并发症的发生、发展过程中起着重要作用。深入研究氧化应激与糖尿病之间的相互关系，不仅有助于了解糖尿病及其并发症的发病机制，而且将为其治疗提供新的策略。除单纯降糖治疗外，临床上还可确立以抗自由基作为靶点的多途径防治儿童糖尿病及其并发症的方案，这可为有糖尿病家族遗传史的高危人群提供预防选择。

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