外源性BCL2蛋白可降低鼠类缺血再灌注模型的组织损伤

缺血再灌注损伤易导致一系列器官功能障碍，包括心肌梗死、卒中、器官移植及出血性休克。最近研究表明作为细胞死亡重要机制的细胞凋亡导致了缺血再灌注后的器官功能障碍。细胞死亡时释放的内源性危险相关模式分子可以通过吸引免疫细胞或邻近细胞上的受体来激活先天免疫系统的细胞保护应答。

长时间缺血导致的组织损伤由细胞凋亡所致，而不是白细胞介导的炎症反应。笔者认为短暂脑缺血模型不是一个准确模拟人类疾病的动物模型，所以在本项研究中笔者选择了小鼠长时间后肢缺血再灌注模型，用止血带制成小鼠后肢缺血模型或结扎冠状动脉制成心脏缺血模型。在缺血前预先或在再灌注时腹腔或皮下注射重组人BCL2蛋白（recombinant human BCL2 protein）或重组人BCL2相关蛋白 A1（recombinant human BCL2－related protein A1）（50 ng/g）可以显著降低骨骼肌或心肌的再灌注损伤。BCL2含有特定的BH4结构域，研究表明BH4结构域出现在一系列抗凋亡家族成员中，但是在前凋亡家族如Bim或Bax的成员中未发现。外源性重组人BCL2蛋白或重组人BCL2相关蛋白A1可以激活细胞保护，但是用缺少BH4结构域的突变型BCL2蛋白进行治疗对缺血再灌注造成的损伤没有保护作用，而用合成的来源于重组人BCL2蛋白上BH4结构域的肽段或来源于重组人BCL2相关蛋白A1上BH4样结构域的肽段进行治疗对缺血再灌注造成的损伤有保护作用。外源性重组人BCL2蛋白或重组人BCL2相关蛋白A1的保护作用与降低骨骼肌和心肌在缺血再灌注后的细胞凋亡有关，同时伴随着小鼠内源性BCL2蛋白表达升高。特别是用重组人BCL2相关蛋白A1进行治疗对缺少Toll样受体2（Toll-like receptor 2），连接器蛋白或髓系分化因子88（MyD88）的小鼠没有保护作用。

用细胞因子样剂量的重组人BCL2蛋白或重组人BCL2相关蛋白A1或含BH4结构域的肽段进行治疗可以通过依赖Toll样受体-髓系分化因子88的机制来降低缺血再灌注后的细胞凋亡和组织损伤。这些发现建立了一个学说：外源性含BH4结构域的BCL2蛋白激活的细胞保护可以作为潜在的内源性危险相关模式分子的细胞保护。