感音神经性聋高频听力易损机制

曹连杰 综述 余力生 李兴启 审校

感音神经性聋高频听力易损机制

曹连杰1综述 余力生1李兴启2审校

感音神经性聋是临床常见的疾病，包括噪声性聋、老年性聋、药物性聋、突发性聋等。感音神经性聋多以高频听力损失为主要表现，或由高频听力下降开始（Cole，1988；Murphy，1991）。以往人们对高频听力损失的认识比较局限，为何感音神经性聋高频听力比低频更容易受损，并没有明确的结论，本文就感音神经性聋高频听力损失的原因和机理做一综述，以期为采取合适的预防和治疗方案提供依据。

1 耳蜗毛细胞受损的特点

根据Bekesy行波学说，声波在基底膜上传递，高频区在蜗底，低频的最大振幅区在蜗顶。因此耳蜗底回的病变表现出高频听力损失，蜗顶病变与低频听力损失一致（董民声，1994）。付勇等研究发现［1］，强噪声暴露后，耳蜗病变主要表现在外毛细胞，各回基底膜中毛细胞损伤以底回末段损伤最重，3排外毛细胞均出现细胞损伤性的表现。推测是因为耳蜗底回及第二回的基底膜位移幅度最大，是传至耳蜗内液体脉冲波的集中作用点，且该段蜗管狭窄，血供较差，故此区域较早出现散在的毛细胞消失。在3排外毛细胞中，又以第三排外毛细胞的形态学异常及细胞的缺失较重，这可能因为第三排外毛细胞位于基底膜的中心部位，震动时该处位移幅度最大，因此损伤最早、最重；内毛细胞位于耳蜗基底膜内侧，靠近骨螺旋板，振动幅度最小，不易受到损伤。当外毛细胞及支持细胞受累后，才逐渐出现内毛细胞的损伤。可见当毛细胞受损时，首先以耳蜗底回的外毛细胞损伤为著，相对应的，高频听力损失明显。

有学者发现，毛细胞是耳毒性药物的主要靶目标，氨基糖苷类药物与铂类药物引起的耳蜗毛细胞损害模式总是由耳蜗底回的外毛细胞开始逐渐向耳蜗顶回发展，外毛细胞的损伤也总是先于内毛细胞，内毛细胞的破坏也是遵循从底回到顶回的发展，推测这可能与细胞膜上药物转运体（drug transporter）的分布和活动有关。因此，药物性聋首先发生外毛细胞的功能障碍，并伴有高频听力损失。随着内外毛细胞的损伤范围扩大，低频听力随之也会受到影响［2～4］。

2 氧自由基中毒学说与抗氧化酶分布特点

2.1 氧自由基与抗氧化物 研究证实氧自由基是耳蜗损伤的重要介质。如超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）及谷胱甘肽过氧化物酶（GSH－Px）等，机体的抗氧化防御体系包括内源性抗氧化酶和非酶性防御体系，即抗氧化剂（包括内源性和外源性）。有试验验证，抗氧化酶、抗氧化剂都能够在自由基损伤过程中通过稳定细胞膜、清除氧自由基和抑制脂质过氧化起到一定保护作用［5］。

噪声性聋［6］、老年性聋［7］、耳蜗局部缺血、缺氧损伤［8］、药物性聋［9］等均与氧自由基的产生和抗氧化系统的损耗有关。有实验表明在噪声暴露后，耳蜗内的GSH、CAT等抗氧化物水平会相应升高，能够对噪声造成的听力损失起到保护作用［10］，而加入外源性谷胱甘肽单乙基酯（GEE）和苯异丙腺苷（R－PIA）后，能通过上调GSH、SOD、CAT等抗氧化物水平，对噪声性听力损失起到一定保护作用［11］。庆大霉素可与铁螯合催化从而产生自由基，而水杨酸作为金属螯合剂和氧自由基清除剂，能够对耳毒性产生一定保护作用［12］。由此可见，无论是清除氧自由基还是阻断氧自由基的生成，均能减轻听力的损失。

2.2 抗氧化物的分布 Sha等［13］研究发现耳蜗基底部毛细胞比顶部毛细胞更易受到药物损伤，并通过实验证明，这种对损伤程度不同的耐受性是由于毛细胞对氧自由基易感性不同而造成的。基底部的毛细胞易感性更强，更易受到自由基损伤而发生凋亡，因此高频听力亦容易受到损失。研究结果还表明，耳蜗基底部外毛细胞的生存能力低于顶部，这与基底部存在的天然抗氧化剂GSH水平明显低于顶部有关，顶部GSH水平高于底部25%［13］。因此，从氧自由基学说考虑，高频听力易受损的主要原因在于耳蜗底回抗氧化能力（即抗氧化物分布）低于耳蜗顶回。

3 钙超载学说与钙通道分布特点

3.1 钙超载学说 耳蜗毛细胞换能过程需外淋巴液中正常的钙离子浓度作为必要条件［14］。在噪声、缺氧、药物中毒等病理状态下钙平衡失调，导致细胞内钙超载引起细胞损伤［15］。噪声能够使外毛细胞L－型钙通道的通透性增加，导致胞内Ca2＋浓度过度升高，减弱了外毛细胞的能动性，使其声机械电转换过程发生病理变化（Han DY，1994），并且对内毛细胞的驱动效应降低，引起内毛细胞的灵敏度下降［16］。氨基糖苷类药物能够直接作用于细胞膜，使其对Ca2＋通透性增加，进入胞内的Ca2＋增多，造成胞内钙超载，进而使毛细胞造成损伤［17，18］。钙通道阻滞剂能够作用于钙通道，阻断Ca2＋内流入胞内，减轻胞内钙超载，从而减少了毛细胞损伤，对听力起到一定的保护作用［19，20］。这进一步证明了耳蜗毛细胞损伤的钙超载学说是成立的。

3.2 钙通道分布特点 电压依赖性钙通道普遍存在于各种组织中，是钙内流的主要途径。耳蜗内至少有2种以上的钙通道，其中以L型钙通道为主要类型，钙离子通过毛细胞钙通道进入细胞，在内耳机－电换能和频率调谐中起重要的调节作用［21］。当各种因素引起细胞膜的去极化时，激活电压依赖型钙通道，间接引起Ca2＋内流。钙通道过度激活可引起细胞内钙超载，进而引起一系列毒性反应，导致耳蜗内毛细胞下传入神经树突末梢的空泡样变［16］。有研究表明，L型钙通道密度从低频区（第4回）向高频区（第2回）逐渐增加，而同一回外毛细胞内部L型钙通道密度并无明显差别；并指出噪声刺激后离体外毛细胞胞内游离钙浓度提高［22］。Oshima等［23］发现，去极化后，外毛细胞顶区细胞内钙浓度增加的幅度小于底区，并认为顶区的这种现象可能与该区的L型钙通道相对缺乏有关。随着钙通道数量增加，受噪声刺激后钙通道开放的数量亦较多，可通过钙通道进入细胞内的Ca2＋更多，导致胞内游离钙离子底回高于顶回，故底回毛细胞更易形成钙超载，从而受到损伤。这可能也是高频听力易受损的原因之一。

4 耳蜗传出通路的保护作用与抑制性神经递质分布特点

4.1 乙酰胆碱的作用与分布 乙酰胆碱（Ach）是内侧耳蜗橄榄核（MOC）系统的主要神经递质。MOC兴奋时，乙酰胆碱自传出神经末梢的囊泡内释放到突触间隙，与外毛细胞底部突触后膜上的乙酰胆碱受体相结合，从而激活突触后膜的Ca2＋依赖型K＋通道，引起细胞内K＋外流，突触后膜超极化，产生抑制性突触后电位，使外毛细胞活动性降低，从而改变外毛细胞的机械特性和听觉传入活动［24］。

药物性聋的发生，可能是由于药物与乙酰胆碱受体结合，阻碍了乙酰胆碱与受体的正常结合，从而减弱了传出神经系统的保护作用，使外毛细胞受到损伤。有研究表明，氨基糖苷类抗生素能抑制胆碱能受体，使Ca2＋内流，从而影响外毛细胞细胞膜上的乙酰胆碱诱发的K＋电流，进而影响MOC传出神经系统的兴奋传导［25］。有实验观察表明条件化噪声对其有一定的保护作用，可能由于其能改变毛细胞的生化、代谢进而增强了毛细胞的坚韧性［26，27］，还可能与其刺激对侧橄榄耳蜗束使乙酰胆碱释放增多，抑制外毛细胞主动机制有关。

免疫组织化学染色显示，耳蜗中乙酰胆碱能神经纤维的分布由耳蜗底回向顶回递减。由此推测，乙酰胆碱可能在高频声刺激时发挥更重要的作用［28］。

4.2 γ－氨基丁酸的作用与分布 γ－氨基丁酸（GABA）是哺乳动物中枢神经系统典型的抑制性神经递质，其抑制作用要强于乙酰胆碱，它在耳蜗系统中也有表达，主要分布于耳蜗传出系统，对噪声能够起到一定保护作用。Fex（1986）及Eybalin等［29］均证明了在豚鼠耳蜗内GABA阳性神经纤维主要密集于耳蜗第3回和顶回。孔维佳等［30］研究也表明人耳蜗内顶回的柯替器内呈GABA阳性的神经纤维较底回丰富。由此可以认为在耳蜗顶部的GABA分布较底部更多，对噪声刺激有更强的抑制作用，因此对顶部的毛细胞保护作用更明显，使之不易受到损伤，而底部的毛细胞相对较易受到损伤，这可能也是高频听力易受损失的又一个原因。

5 耳蜗传入通路与多巴胺分布特点

解剖学证明，95%的耳蜗传入神经纤维与内毛细胞形成突触联接，因此可以推测，有95%以上信息传入是靠内毛细胞及传入突触复合体来完成的。外侧耳蜗橄榄核（LOC）与耳蜗传入神经纤维形成突触联接。多巴胺是内毛细胞下突触复合体中一种抑制性神经递质，由外侧橄榄耳蜗束释放进入复合体，并对听觉传入通路进行负反馈调节。研究表明，多巴胺是一种抑制性LOC神经递质，对声音刺激下的神经反应起着调控作用［31］。

Mulders等［32］以豚鼠为研究对象，用形态学的方法证明了多巴胺能神经元在LOC中并不是均一分布的，而是集中分布在LOC中部的高频区域。用免疫荧光法观察耳蜗切片显示多巴胺能神经元主要分布在耳蜗的基底回和第二回，而越向顶回分布越少。有研究也表明，多巴胺对听觉传入通路的抑制作用具有频率选择性，对高频神经纤维的抑制作用较强，对低频神经纤维的抑制作用较弱［33］。这些似乎说明多巴胺的负反馈抑制作用具有天然的生物学保护意义。既然如此，为什么诸多感音神经性聋仍以高频听力损失为主呢？考虑可能原因之一是在耳蜗高频区即基底回，尽管多巴胺分布较多，对高频听力损失起到了一定的保护作用，但除了多巴胺以外，外侧橄榄耳蜗束还释放乙酰胆碱（Ach）、γ－氨基丁酸（GABA）、降钙素相关肽（CGRP）和脑啡肽（Enk）等多种神经递质与多巴胺共存［16］，多巴胺是单独起作用还是与上述各种神经递质共同起作用还有待进一步探讨。二是诸多感音神经性聋首先且主要损伤外毛细胞，正常状态下外毛细胞的主动机制调节了内毛细胞及传入纤维的灵敏度和频率选择性，所以当耳蜗底回外毛细胞损伤时，尽管内毛细胞及传入突触完整，仍然改变不了高频听力损失的表现。

综上所述，常见感音神经性聋高频听力易损，可能与耳蜗的结构特点、毛细胞受损特点、抗氧化物、钙通道及耳蜗内各种神经递质在耳蜗各回中的不同有关，是一系列原因共同作用的结果。对这些机理的研究将为各种感音神经性聋的预防和治疗提供依据。

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（2009－11－11收稿）

（本文编辑 李翠娥）

10.3969／j.issn.1006－7299.2010.04.029

R764.43＋1

A

1006－7299（2010）04－0401－04

1 北京大学人民医院耳鼻咽喉科（北京 100044）； 2 中国人民解放军总医院耳鼻咽喉研究所