慢性心力衰竭药物治疗研究进展*

李宇琛

(天津市海河医院,天津 300350)

慢性心力衰竭(CHF)是各种病因所致心脏疾病的终末阶段,也是最主要的死亡原因。随着人口老龄化,CHF发病率逐年增高,年存活率与恶性肿瘤相仿,已成为主要的公共卫生问题[1]。近年来对其病理生理机制的研究和临床治疗取得了重要进展。目前,CHF治疗模式以谋求改善神经内分泌异常、减少心室重构及阻断恶性循环为主。现就近年来 CHF的药物治疗情况作一概述。

1 正性肌力药研究进展

临床常用的西地兰、米力农、氨力农等正性肌力药物,尽管可在短期内改善患者的充血症状,但几项大规模的临床试验均表明其无助于改善心力衰竭(心衰)患者的预后。

左西孟旦[2]是一种新型钙离子增敏剂,RUSSLAN试验对左西孟旦治疗急性心肌梗死后失代偿性心力衰竭的安全性进行了研究,结果表明,其治疗心力衰竭效果好,且不良反应小,主要为低血压、心动过速、血红蛋白减少和低钾血症。Silva-Cardoso等[3]评价了左西孟旦静脉给药对急性心力衰竭患者的有效性及安全性。试验为多中心、随机与前瞻性研究,选择 129例患者,静脉注射左西孟旦 10μg/kg◦min-1,注射 10min后,其后以 0.05～0.2μg/kg◦min-1静脉滴注维持 24 h。结果显示,给左西孟旦后 1d和 5d有效率分别为80.6%和 79.7%,用药后 6个月内因心力衰竭住院日数较用药前显著下降(P＜0.01)。

盐酸椒苯酮胺(PPTA)是中国自主研发的钙增敏剂类强心药及心肌保护剂,具有完全自主知识产权,目前已完成 127例Ⅰ期临床试验。Ⅰ期临床试验共 16个组,观察了健康受试者对 PPTA的耐受性及药物代谢特点。结果显示,该药的人体耐受性良好,临床药代动力学特征与临床前实验一致。临床前研究发现,其具有良好的保护受损心肌、增强心功能并降低心肌耗氧量的双重作用;可增加心肌收缩蛋白对 Ca2+的敏感性,而不增加心肌细胞内 Ca2+浓度,甚至有抗 Ca2+超载作用,无致心律失常的危险;可通过开放血管平滑肌细胞钙敏感钾离子通道产生舒张血管作用;药物代谢快,不会在体内积蓄[4,5],目前国内外尚无同类药物。

2 新型利尿剂研究进展

利钠肽(natriureticpeptide,NP)系统由数种 NP组成,其中最重要的是心房利钠肽(ANP)和脑利钠肽(BNP)。ANP和 BNP均具有利钠、利尿、扩张血管和减轻前负荷作用,此外,还可抑制肾素分泌,减少血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)和醛固酮释放,降低交感神经活性,CHF患者血浆 NP水平比正常明显增高,但实际上仍呈相对缺乏。奈西立肽(nesiritide)是基因重组 BNP(rhBNP),具有与 BNP相似的氨基酸序列和空间结构,产生的生物学效应与 BNP相同。奈西立肽长期用于慢性心力衰竭,患者安全性与耐受性较好,与标准治疗相比,BNP治疗组患者医院外生存时间更长[6]。

精氨酸加压素(AVP)受体拮抗剂[7,8],也称抗利尿激素(ADH),是一种非肽类激素,由脑垂体后叶分泌,主要作用为维持血浆渗透压,通过肾脏排泄游离水进行调控。根据研究报道,服用 AVP受体拮抗剂Tolvaptan后可增加游离水排泄和血浆渗透压,升高低钠血症患者的血钠水平,并能减轻体质量和瘀血症状;心衰患者服用另一种 AVP受体拮抗剂Conivaptan后肺毛细血管楔压和右房压力降低,心率和血压无明显改变。至于 AVP受体拮抗剂的长期疗效、安全性及与其他利尿剂合用的疗效有待进一步的临床试验。

3 改善左室重构及神经内分泌异常的药物

3.1 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)[9]AHA/ACC的治疗指南和国内的治疗建议均将 ACEI作为CHF的首选药物。心衰的治疗对策主要是抗重塑效应。ACEI不但具有一般血管扩张剂的降低心脏负荷,减少平滑肌细胞增生、肥厚与迁移作用,而且能调节神经内分泌的异常,已有较多研究证实用于 CHF治疗有效。

3.2 AngⅡ受体阻滞剂[10]AngII受体阻滞剂有阻滞AngII受体的作用,与 ACEI治疗作用相似的 AngⅡ受体阻滞剂具有潜在的心力衰竭药物治疗价值。理论上ACEI和 AngⅡ受体阻滞剂联用对肾素 -血管紧张素-醛固酮(RAAS)系统应该起到更强的阻断作用,但ONTARGET研究[11]证实,二者联用可能产生严重副作用,对患者预后产生不良影响。

3.3 β-受体阻滞剂 β-受体阻滞剂的主要治疗作用为延缓和逆转心室功能不全和心力衰竭的进展,降低 CHF的猝死率。该药改善心室功能的作用需数月才能充分显示出来,而降低猝死的作用出现较快。β-受体阻滞剂 3个重要的临床试验 CIBISII、MERIT-HF和 COPERNI-CUS研究证实,β-受体阻滞剂能改善患者的心功能,目前选择性 β1-受体拮抗剂比索洛尔(bisoprolol)、美托洛尔(metoprolol)和非选择性 β-受体拮抗剂卡维地洛(carvedilol)应作为心力衰竭的标准治疗药。在心力衰竭代偿早期尽早使用 β-受体拮抗剂,有助于改善心力衰竭患者的预后[12]。

3.4 醛固酮受体拮抗剂 ACEI对醛固酮的抑制作用是暂时和不完全的。心力衰竭患者经 ACEI治疗一段时间后,血醛固酮浓度重新升高,称为醛固酮逃逸现象,此时只有加用醛固酮受体拮抗剂才能对抗醛固酮的有害作用。有试验显示,急性心肌梗死后左室功能不全患者在服用 ACEI和 β-受体阻滞剂的基础上加用新型醛固酮受体拮抗剂依普利酮(eplerenone)可明显降低所有原因的病死率和心血管病死率[13]。

3.5 内皮素受体拮抗剂 内皮素(ET)-1为缩血管肽类,由血管平滑肌细胞合成,其主要作用为维持肺循环血管阻力。CHF患者血 ET-1水平增高,为形成周围血管阻力增高的重要因素之一,且可促使心室功能减退和液体潴留。CHF患者血 ET-1水平与心衰症状和血流动力学恶化程度呈正相关,为患者预后的重要指标之一。因此,ET-1受体也成为心衰治疗的靶点。当前用于临床的 ET-1受体拮抗剂有波生坦(bosentan)和达洛生坦(darusentan)。动物实验和临床试验显示两者的疗效相似,波生坦和达洛生坦都能改善心衰动物的血流动力学,防止左室扩张和肥厚,增加钠排泄,甚至可改善生存率。但在 ENABLE研究中发现,低剂量波生坦与安慰组相比,未能有效降低心力衰竭患者的病死率和住院率,且治疗早期有加重心力衰竭的倾向,可能与早期的水钠潴留有关[14]。

3.6 他汀类药物(statins) 即羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂,除了可以降低血脂,减少动脉粥样硬化的发病率与病死率外,还对心血管有多重效应,主要生物学效应有：抑制炎性细胞因子的产生;改善内皮细胞功能,增加 NO合成;抗氧化作用;抑制 AngII介导的心肌肥厚与纤维化[15]。

4 其他正在研究的药物

4.1 肿瘤坏死因子[16]CHF患者血中炎性细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF)等含量显著升高,而且 TNF表达水平与心衰严重程度直接相关。近年来发现P75TNF受体融合蛋白可阻止 TNF与受体相结合,具有特异的抗 TNF作用。可溶性 TNF-α受体拮抗剂依那西普(etanercept)和 TNF-α单克隆抗体英利昔单抗(in-flixmiab)可以有效地改善心功能。

4.2 促红细胞生成素(erythropoietin,EPO) 多项研究表明,EPO在保护心肌细胞,改善心功能方面有一定作用,尤其是缺血 -再灌注所引起的损伤,这种作用可能与 EPO通过其受体活化 JAK/STAT和 MARK等多种细胞信号通路有关。Li等[17]动物实验表明,EPO能够减少抗肿瘤药物阿霉素(doxorubicin)介导的心肌细胞萎缩变性、心肌纤维化和炎性细胞浸润;环氧化酶 -2(COX-2)在心肌细胞中表达也相对下调;更未出现阿霉素介导的细胞凋亡、TNF-α和转化生长因子 -β1(transforminggrowthfactor-β1,TGF-β1)表达增加现象。但是,EPO对于已处于心力衰竭慢性阶段的心功能不全效果不佳。

4.3 甲状腺激素 国内外均有研究表明[18],CHF患者大多存在三碘甲状腺原氨酸(T3)水平和游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)水平降低,且 T3的降低程度可能与 CHF的严重程度密切相关,而对一些 T3降低的CHF患者小剂量使用甲状腺激素进行补充治疗取得了较好的疗效。与此同时,很多学者认为 CHF在常规治疗基础上用小剂量甲状腺素短程治疗,有利于纠正难治性心衰,缩短病程,是治疗难治性 CHF的一条新途径。目前常用的制剂有：L-甲状腺激素(L-T4)、3,5-二碘甲状腺原氨酸和甲状腺素片。

4.4 生长激素(GH) 近年应用 GH治疗 CHF的研究[19]越来越引起人们的关注,可望为 CHF的药物治疗提供更合理的方法。动物实验结果显示,补充生长激素后,心肌细胞的肌动蛋白和肌凝蛋白的横桥数量增多,收缩蛋白对钙离子的敏感性增加,在肌小节收缩中有更多的钙离子参与。心脏的这些代偿性变化可能使其收缩状态更为有效。

新型药物开发为 CHF的临床治疗带来了新的希望,但这些新型药物的长期疗效及其对于患者长期预后的影响还不很清楚。相信随着新型药物的不断开发与大规模临床研究进一步深入,CHF的治疗必将迎来新的阶段。

1 FonarowGC,AbrahamWT,AlbertNM,etal.InfluenceofBeta-BlockerContinuationorWithdrawalonOutcomesinPatientsHospitalizedWithHeartFailure：FindingsFromtheOPTIMIZE-HFProgram.J AmCollCardiol,2008,52(3)：190

2 BerghCH,AnderssonB,Dahlstro¨mU,etal.Intravenouslevosimendan vs.dobutamineinacutedecompensatedheartfailurepatientsonbetablockers.EurJHeartFail2010,12(4)：404

3 Silva-CardosoJ,FerreiraJ,Oliveira-SoaresA,etal.Effectivnessand safetyoflevosimendaninclinicalpractice.RevPortCardiol,2009,28(2)：143

4 李茹冰,万华印,邓凤君,等.心血管创新药盐酸椒苯酮胺.中国药理学会药学监护专业委员会第一届第四次学术研讨会论文摘要汇编.北京：中国药理学会,2008.44

5 牟英,孟志云,窦桂芳.椒苯酮胺在比格犬体内的药代动力学研究.中国血液流变学杂志,2006,16(3)：338

6 YancyCW,KrumH,MassieBM.,etal.SafetyandEfficacyofOutpatientNesiritideinPatientsWithAdvancedHeartFailure：Resultsofthe SecondFollow-UpSerialInfusionsofNesiritide(FUSIONII)Trial.CircHeartFail,2008,1(1)：9

7 UdelsonJE,OrlandiC,OuyangJ,etal.AcuteHemodynamicEffectsof Tolvaptan,aVasopressinV2ReceptorBlocker,inPatientsWithSymptomaticHeartFailureandSystolicDysfunction：AnInternational,Multicenter,Randomized,Placebo-ControlledTrial.JAmCollCardiol,2008,52(19)：1540

8 BlairJE,ZannadF,KonstamMA,etal.ContinentalDifferencesin ClinicalCharacteristics,Management,andOutcomesinPatientsHospitalizedWithWorseningHeartFailure：ResultsFromtheEVEREST(EfficacyofVasopressinAntagonisminHeartFailure：OutcomeStudywith Tolvaptan)Program.JAmCollCardiol2008,52(20)：1640

9 JessupM,AbrahamWT,CaseyDE,etal.2009FocusedUpdateIn corporatedIntotheACC/AHA2005GuidelinesfortheDiagnosisand ManagementofHeartFailureinAdults.J.Am.Coll.Cardiol,2009,53(15)：e1

10 TacconelliE,AngelisGD,CataldoMA,etal.AntibioticUsageand RiskofColonizationandInfectionwithAntibiotic-ResistantBacteria：a HospitalPopulation-BasedStudy.Antimicrob.AgentsChemother,2009,53(10)：4264

11 TheONTARGETInvestigators.Telmisartan,Ramipril,orBothinPatientsatHighRiskforVascularEvents.N.EnglJMed,2008,358(15)：1547

12 MaurerMS,BernsteinJD,RumbargerLK,etal.MechanismsUnderlyingImprovementsinEjectionFractionWithCarvedilolinHeartFailure.CircHeartFail,2009,2(3)：189

13 ZannadF,McMurrayJJ,DrexlerH,etal.Rationaleanddesignofthe EplerenoneinMildPatientsHospitalizationAndSurvIvalStudyinHeart Failure(EMPHASIS-HF).EurJHeartFail,2010,10(5)：1093

14 IversenK,JensenAS,JensenTV,etal.Combinationtherapywith bosentanandsildenafilinEisenmengersyndrome：arandomized,placebo-controlled,double-blindedtrial.EurHeartJ,2010,31(9)：1124

15 DesaiH,AronowWS,TsaiFS,etal.StatinsReduceAppropriateCardioverter-DefibrillatorShocksandMortalityinPatientsWithHeart FailureandCombinedCardiacResynchronizationandImplantableCardioverter-DefibrillatorTherapy.JournalofCardiovascularPharmacology andTherapeutics,2009,14：176

16 CatapanoG,PedoneC,NunziataE,etal,Nutrientintakeandserum cytokinepatterninelderlypeoplewithheartfailure.EurJHeartFail,2008,10(4)：428

17 LiL,TakemuraG,LiY,etal.Preventiveeffectoferythropoietinoncardiacdysfunctionindoxorubicin-inducedcardiomyopathy.Circulation,2006,113(4),535

18 ColettaAP,ClarkAL,ClelandJG.Clinicaltrialsupdatefromthe HeartFailureSocietyofAmericaandtheAmericanHeartAssociation meetingsin2008：SADHART-CHF,COMPARE,MOMENTUM,thyroidhormoneanaloguestudy,HF-ACTION,I-PRESERVE,β-interferonstudy,BACH,andATHENA.EurJHeartFail,2009,11(2)：214

19 ClelandJG,ColettaAP,ClarkAL.ClinicaltrialsupdatefromtheA-mericanCollegeofCardiology2009：ADMIRE-HF,PRIMA,STICH,REVERSE,IRIS,partialventricularsupport,FIX-HF-5,vagal stimulation,REVIVAL-3,pre-RELAX-AHF,ACTIVE-A,HFACTION,JUPITER,AURORA,andOMEGA.EurJHeartFail,2009,11(6)：622